Effekten av en SGLT2-hemmer på glukosefluks, lipolyse og trening ved type 2-diabetes (SINGLED)

SGLT2-hemmere er en ny klasse medikamenter som har en ny virkningsmekanisme ved å fremme urinsukkerutskillelse for å senke blodsukkernivået. De nylige observasjonene om at ketogenese eller episoder med diabetisk ketoacidose ser ut til å være av høyere frekvens hos pasienter med type 1 og type 2 diabetes på SGLT2-hemmere, er av betydelig verdensomspennende interesse. SGLT2-hemmere ser ut til å være assosiert med euglykemisk DKA og ketose, kanskje på grunn av deres ikke-insulinavhengige glukoseclearance, hyperglukagonemi og volumdeplesjon. Det har vært to papirer som har sett på dette i detalj. Den ene er en metabolsk studie av Ferrannini et al og en oversiktsartikkel av Yabe et al. Det sentrale spørsmålet som må reises er om de observerte effektene utelukkende skyldes at SGLT2-hemmere maskerer økninger i blodsukker i insulinmangeltilstander, eller om det er en metabolsk effekt av SGLT2-hemmere som gjør det mer sannsynlig at episoder oppstår. Det er økende bevis som tyder på at SGLT2-hemmere påvirker metabolismen på flere måter og at disse kan bidra til risikoen for ketoacidose. Ferrannini et al har vist at ved kronisk bruk endrer lipidoksidasjonshastigheten seg og dermed ser det ut til at kroppen har en homeostatisk respons på å miste glukose ved å bytte metabolisme mer til fordel for frie fettsyrer. Det er også mulig at protein og andre metabolitter også er involvert i denne prosessen, men disse har aldri blitt studert.

Nyere forsøk med nyere glukosesenkende midler har vært nøytrale på det primære kardiovaskulære (CV)-resultatet. Pasienter med type 2-diabetes med høy risiko for kardiovaskulære hendelser som fikk empagliflozin, sammenlignet med placebo, hadde imidlertid en lavere rate av det primære sammensatte kardiovaskulære utfallet og av død uansett årsak når studiemedikamentet ble lagt til standardbehandling. Dette kan være en klasseeffekt og er av stor betydning for å utforske effekten av SGLT2-hemmereffekt på kardiovaskulær funksjon.

Mål: Å studere de metabolske tilpasningene som finner sted etter kronisk administrering av SGLT2-hemmere hos personer med type 2-diabetes og finne ut om disse tilpasningene bidrar til utvikling av ketoacidose.

Studieprosedyre:

Rekrutteringsfasen vil starte så snart det foreligger etisk, HRA, forskningsstyring og regulatorisk godkjenning og først etter at sponsorens "grønt lys" er gitt.

Rekruttering: Fra diabetesklinikker ved Cedar-senteret, Royal Surrey County Hospital og flere lokasjoner: lokal fastlegepraksis, andre helsetjenester inkludert, men ikke begrenset til, poliklinikker, netthinnescreening, fotterapi, diabetespasientgrupper, ansatte ved University of Surrey.

Deltakerne vil bli screenet av diabetesforskerteamet, som inkluderer forskningsleger og sykepleiere som jobber ved forskningsenheten Cedar Center.

Informert samtykke- Deltakeren vil ha minimum 24 timer på seg til å vurdere deltakelse i studien for å vurdere informasjonen, og muligheten til å spørre etterforskeren, deres fastlege eller andre uavhengige parter for å avgjøre om de skal delta i studien. Skriftlig informert samtykke vil da bli innhentet.

Hvis individet oppfyller inklusjonskriteriene og ikke oppfyller noen av eksklusjonskriteriene, vil de bli akseptert i studien. Alle kvinner i fertil alder må gi en urinprøve for en graviditetstest.

Diastolisk blodtrykk, systolisk blodtrykk og puls vil bli tatt i tråd med Cedar Center SOP. Enhver unormal eller klinisk signifikant forverring vil bli rapportert som en bivirkning.

Vekt og høyde vil bli registrert ved screeningbesøk og vekt kun ved besøk 2-6. Vekt (uten sko) vil bli målt ved hjelp av kroppssammensetningsanalysator. Høyde (uten sko) registrert med et frittstående stadiometer for høydemåling, produsent ukjent. Body Mass Index (BMI) vil bli beregnet og rundet opp/ned til nærmeste hele tall ved hvert besøk.

Fysisk undersøkelse vil bli utført. Eventuelle unormale, klinisk signifikante funn ved screeningbesøk må registreres som samtidig sykdom.

Hvis det oppstår akutt nyreskade, vil studiemedisinen umiddelbart seponeres og nyresvikt behandles ved bruk av standard retningslinjer.

Laboratorietester Behandlingssted eller plasma HbA1C innen 1 måned etter screeningbesøket. Alle laboratorieresultater vil bli gjennomgått, og rapportene signert av etterforskeren eller delegaten i samsvar med delegasjonsloggen, som vil registrere i CRF om de er normale, unormale, men ikke klinisk signifikante, eller unormale og klinisk signifikante. I sistnevnte tilfelle vil deltakernes valgbarhet bli vurdert.

Blodprøver analysert ved University of Surrey vil bli sett på som blod av forskningsmessig betydning og ikke rapportert til fastlegen.

Etterfølgende vurderinger:

Besøk 2: uke 1: Baseline VO2 max test En VO2 max test vil bli brukt for å skreddersy treningsintensiteten til hver deltaker. Denne informasjonen om treningsintensitet vil bli brukt for besøk 3 og 5 når treningstesten er fullført.

Deltakerne skal bruke trimsykkel og ha på seg maske og munnstykke. Deltakerne vil utføre en 5 min oppvarming ved 25 % VO2 maks. Den submaksimale treningstesten ved bruk av en 2-trinns sykkelergometerprotokoll vil bestå av to påfølgende 10 min etapper med en konstant belastning tilsvarende 40 og 70 % VO2 maks etterfulgt av 5 min oppvarming. I tillegg vil det bli tatt målinger knyttet til hjertefunksjon.

Besøk 3 og 5: Treningstest Deltakerne får et standardisert måltid kvelden før treningsprøven og vil ankomme laboratoriet etter en nattfaste. Det standardiserte måltidet er 500 kcal måltid, som vil bli gitt av studieteamet slik at deltakeren kan tilberede og lage mat hjemme.

En kanyle vil bli satt inn i en antecubital vene og baseline blodprøver tatt til tider 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 og 60 minutter før, under og etter trening.

Deltakerne vil bli bedt om å gjennomføre en fastsatt treningsvarighet på treningssykkelen. Varigheten og intensiteten vil ha blitt beregnet ut fra resultatene fra besøk 2. De vil bære munnstykke og maske hele veien og festes til en hjertemonitor.

Følgende målinger vil bli tatt før og under/etter trening:

• Plasma ikke-forestrede fettsyrekonsentrasjoner, atrialt natriuretisk peptid, noradrenalin og adrenalin (n=8 for hver måling)
• Plasmaglukose, insulin og veksthormonkonsentrasjoner (n=8 for hver måling)
• Ketonkropp og metabolittkonsentrasjoner (n=8 for hver måling)
• EKG-spor
• BP, HR og Rate Pressure Product (RPP=HR*SBP)
• Beregnet substratoksidasjon registrert som VO2 ml/min og VCO2 ml/min og hvileenergibehov (RER)
• Kapillær laktatkonsentrasjon Besøk 4 og 6: Metabolic Assessment Day (8-10 timer) Deltakerne vil ha tatt den randomiserte studiebehandlingen daglig i 28 dager før besøk 4 og 6. Dagbøker for blodsukkerstudier vil bli samlet inn ved besøk 4 og 6. Hypoglykemi-hendelser vil bli vurdert. Data fra deres hjemmeglukoseovervåking vil ikke bli samlet inn for videre analyse.

Deltakere bør avstå fra alkohol og anstrengende trening i 24 timer før en hvilken som helst dag for metabolsk vurdering. Hvis kvinner er i fertil alder, vil en uringraviditetstest bli utført før påbegynt av metabolsk studieaktivitet. Blodtrykk og hjertefrekvens vil bli registrert. Deltakerne vil bli bedt om å returnere sin ubrukte IMP ved besøk 4 og besøk 6. De vil bli foreskrevet IMP som kreves for den andre delen av studien, avhengig av randomiseringskoden.

Deltakerne vil ha et standardisert måltid kvelden før den metabolske vurderingsdagen og vil møte på den kliniske forskningsenheten kl. 07.00 om morgenen vurderingsdagen etter en nattfaste. Blodglukosekonsentrasjon vil bli målt ved hjelp av en glukoseoksidaseteknikk på en glukoseanalysator (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA). Hydrering kan opprettholdes ved å sette inn et intravenøst ​​væskedrypp.

Alle blodprøver vil bli separert umiddelbart ved hjelp av en sentrifuge (Heraeus Labofuge 400 sentrifuge, Thermo Fisher Scientific. UK) og plasmaet lagret ved -20 °C ved Cedar-senteret over natten og deretter overført til en minus -80 °C fryser ved University of Surrey for analyse senere ved University of Surrey.

Metabolic Assessment Day Blodprøver vil være som vist i vedlegg A. Prøvene vil bli brukt til å måle ulike metabolitter og hormoner på ulike tidspunkt.

Intravenøse kanyler vil settes inn i antecubital fossa av hver arm: en for blodtaking på et tidspunkt -15 minutter og den andre for infusjon av isotopene [6,6]- 2H2 glukose og [1,1,2,3,3 ]-2H5 glyserol ved tid 360 minutter. To fastende prøver vil bli tatt ved -10 og 0 for baseline isotopanrikning for glukose, glyserol og palmitat og NEFA og ketonkroppskonsentrasjoner og ulike hormonkonsentrasjoner.

Etter 0 minutter vil studiemedisinen tas og en stabil isotop av U-13C palmitat (200 mg) i 30 ml olivenolje vil bli inntatt på mindre enn 2 minutter, hvoretter blodprøver vil bli tatt for palmitatanriking og konsentrasjon i TAG og NEFA bassenger og TAG- og NEFA-konsentrasjoner.

En primet infusjon av stabil isotop av glukose og glyserol vil bli gitt fra 360 til 480 minutter, og konsentrasjonen og anrikningen av både glukose og glyserol vil bli målt fra 450 minutter til 480 minutter.

Det vil bli tatt prøver for glukosekonsentrasjon gjennom hele studien. Blodprøver for acetoacetatkonsentrasjon og beta-hydroksybutyratanrikning og konsentrasjon vil bli tatt.

Én blodprøve vil bli tatt etter 480 minutter for målrettet metabolomikk og hjertebiomarkører.

Det vil også bli tatt blodprøver for insulin, glukagon og kortisol. Pasienter vil bli bedt om å tømme blæren og urin vil bli samlet for å analysere glukoseutskillelse etter 120, 360, 450 og 480 minutter (4 prøver).

Et transthorax ekkokardiogram og pulsbølgehastighet vil bli fullført i løpet av den metabolske vurderingsdagen. Dette kan gjøres når som helst i løpet av den metabolske vurderingsdagen.

Ved avslutning av stoffskiftevurderingsdagen vil deltakerne bli minnet om at de har telefonnummeret til forskerteamet som kan brukes 24 timer i døgnet (identifikasjonskort) og vil bli frarådet å kjøre hjem.

Det vil være en minimumsperiode på en 28-dagers utvaskingsperiode før du starter den andre delen av studien. Deltakeren vil bli dispensert med prøvemedisiner for den andre armen ved besøk 4. En dato vil bli avtalt for besøk 5 og 6 slik at studielegen kan gi råd om når deltakeren bør begynne å ta studiemedisinen som forberedelse til besøk 5 og 6 .

Telefonbesøk 1 og 2 Forskerteamet vil kontakte deltakeren dagen etter hver metabolsk vurderingsdag for å sikre at glukosenivåene er normalisert. Dette kan være en lørdag hvis en metabolsk studie er utført på en fredag.

Telefonbesøk 3 Når deltakerne har fullført begge dagene med metabolske vurderinger, vil deltakeren ha fullført forskningsstudieprotokollen. Hver deltaker vil motta en oppfølgingssjekk av velvære 2-4 uker etter fullføring av siste metabolske vurderingsdag og vil fortsette sin diabetesbehandling med sin vanlige diabeteslege.

Hvis en deltaker trekker seg fra studien, vil alle prøvene bli ødelagt, men de anonymiserte dataene som er samlet inn frem til tilbaketrekningspunktet vil bli brukt med mindre deltakeren uttrykkelig oppgir det. Studielegen kan også bestemme at det ikke lenger er hensiktsmessig for en deltaker å fortsette med studien. Dette vil skje dersom de ikke lenger oppfyller kravene til studiet eller eksklusjonskriteriene viser seg. Deltakeren vil bli pålagt å trekke seg fra studien hvis de blir gravide eller mister evnen til å følge studieprosedyrene og gi samtykke til å fortsette.