SGLT2 억제제가 제2형 당뇨병에서 포도당 플럭스, 지방분해 및 운동에 미치는 영향 (SINGLED)

SGLT2 억제제는 요중 포도당 배출을 촉진해 혈당 수치를 낮추는 새로운 작용 기전을 가진 새로운 계열의 약물이다. SGLT2 억제제를 사용하는 제1형 및 제2형 당뇨병 환자에서 케톤 생성 또는 당뇨병성 케톤산증의 에피소드가 더 높은 빈도로 나타나는 최근의 관찰은 전 세계적으로 상당한 관심을 끌고 있습니다. SGLT2 억제제는 아마도 비인슐린 의존성 포도당 제거, 고글루카곤혈증 및 부피 고갈로 인해 정상혈당 DKA 및 케톤증과 관련이 있는 것으로 보입니다. 이에 대해 자세히 살펴본 두 개의 논문이 있습니다. 하나는 Ferrannini 등의 대사 연구와 Yabe 등의 리뷰 논문입니다. 제기해야 할 핵심 질문은 관찰된 효과가 인슐린 결핍 상태에서 혈당 상승을 가리는 SGLT2 억제제 때문인지 아니면 에피소드가 발생할 가능성을 높이는 SGLT2 억제제의 일부 대사 효과가 있는지 여부입니다. SGLT2 억제제가 여러 방식으로 신진대사에 영향을 미치고 이것이 케톤산증의 위험에 기여할 수 있음을 시사하는 증거가 증가하고 있습니다. Ferrannini 등은 만성 사용 시 지질 산화 속도가 변하고 따라서 신체가 유리 지방산에 더 유리하게 신진대사를 전환함으로써 포도당 손실에 대한 항상성 반응을 보이는 것으로 나타났습니다. 단백질 및 기타 대사산물도 이 과정에 관여할 가능성이 있지만 이들은 연구된 적이 없습니다.

새로운 혈당 강하제에 대한 최근의 시험은 일차 심혈관(CV) 결과에 대해 중립적이었습니다. 그러나 엠파글리플로진을 투여받은 심혈관 사건 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자는 위약과 비교하여 연구 약물이 표준 치료에 추가되었을 때 일차 복합 심혈관 결과 및 모든 원인으로 인한 사망 비율이 더 낮았습니다. 이것은 클래스 효과일 수 있으며 SGLT2 억제제 효과가 심혈관 기능에 미치는 영향을 탐색하는 데 매우 중요합니다.

목표: 제2형 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제의 만성 투여 후 발생하는 대사 적응을 연구하고 이러한 적응이 케톤산증의 발병에 기여하는지 여부를 확인합니다.

연구 절차:

모집 단계는 윤리, HRA, 연구 거버넌스 및 규제 승인이 있는 즉시 스폰서의 '녹색 신호'가 발행된 후에만 시작됩니다.

모집: Cedar 센터의 당뇨병 클리닉, Royal Surrey County 병원 및 추가 위치: 지역 GP 실습, 외래 환자 클리닉, 망막 검사, 족병, 당뇨병 환자 그룹, University of Surrey 직원을 포함하되 이에 국한되지 않는 기타 의료 환경.

참가자는 Cedar 센터 연구 단위에서 근무하는 연구 의사와 간호사를 포함하는 당뇨병 연구 팀에 의해 선별됩니다.

정보에 입각한 동의 - 참가자는 정보를 고려하기 위해 연구 참여를 고려하는 데 최소 24시간이 걸리며 연구 참여 여부를 결정하기 위해 조사자, GP 또는 기타 독립 당사자에게 질문할 기회가 있습니다. 그런 다음 서면 동의를 얻습니다.

개인이 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않으면 연구에 허용됩니다. 가임 연령의 모든 여성은 임신 테스트를 위해 소변 샘플을 제공해야 합니다.

이완기 혈압, 수축기 혈압 및 맥박은 Cedar 센터 SOP에 따라 측정됩니다. 비정상적이거나 임상적으로 유의미한 악화는 부작용으로 보고됩니다.

체중과 키는 스크리닝 방문 시 기록되고 체중은 방문 2-6에서만 기록됩니다. 체중(신발 제외)은 체성분 분석기를 사용하여 측정됩니다. 키 측정을 위한 독립형 스타디오미터를 사용하여 기록된 키(신발 제외), 제조사 미상. 체질량 지수(BMI)를 계산하고 각 방문 시 가장 가까운 정수로 반올림/내림합니다.

신체검사를 실시하게 됩니다. 스크리닝 방문 시 모든 비정상적이고 임상적으로 중요한 소견은 수반되는 질병으로 기록되어야 합니다.

급성 신장 손상이 발생하면 연구 약물을 즉시 중단하고 표준 지침에 따라 신장 손상을 치료합니다.

검사실 검사 현장 검사 또는 선별 검사 방문 1개월 이내의 혈장 HbA1C. 모든 실험실 결과를 검토하고 위임 로그에 따라 조사자 또는 대표가 서명한 보고서를 CRF에 기록합니다. 정상, 비정상이지만 임상적으로 중요하지 않거나 비정상이고 임상적으로 중요합니다. 후자의 경우 참가자의 자격이 검토됩니다.

University of Surrey에서 분석된 혈액 샘플은 연구에서 중요한 혈액으로 간주되며 GP에 보고되지 않습니다.

후속 평가:

방문 2: 1주차: 기본 VO2 최대 테스트 VO2 최대 테스트는 각 참여자에게 운동 강도를 맞추는 데 사용됩니다. 이 운동 강도 정보는 운동 테스트가 완료되면 방문 3 및 5에 사용됩니다.

참가자는 운동 자전거를 사용하고 마스크와 마우스 피스를 착용합니다. 참가자는 최대 25% VO2에서 5분 워밍업을 수행합니다. 2단계 자전거 에르고미터 프로토콜을 사용하는 준최대 운동 테스트는 40% 및 70% VO2 max에 해당하는 일정한 부하에서 2개의 연속 10분 단계와 5분 워밍업으로 구성됩니다. 또한 심장 기능과 관련된 측정이 수행됩니다.

방문 3 및 5: 운동 테스트 참가자는 운동 테스트 전날 저녁에 표준화된 식사를 하고 하룻밤 금식 후 실험실에 도착합니다. 표준화된 식사는 500kcal 식사로 참가자가 집에서 준비하고 요리할 수 있도록 연구팀에서 제공한다.

캐뉼라는 운동 전, 운동 중 및 운동 후 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 및 60분에 전주 정맥 및 기준 혈액 샘플에 삽입됩니다.

참가자는 운동용 자전거에서 정해진 시간 동안 운동을 완료해야 합니다. 기간과 강도는 방문 2의 결과에서 계산됩니다. 마우스피스와 마스크를 착용하고 심장 모니터에 부착합니다.

다음 측정은 운동 전/중/후에 수행됩니다.

• 혈장 비에스테르화 지방산 농도, 심방 나트륨 이뇨 펩티드, 노르아드레날린 및 아드레날린(각 측정에 대해 n=8)
• 혈장 포도당, 인슐린 및 성장 호르몬 농도(각 측정에 대해 n=8)
• 케톤체 및 대사체 농도(각 측정에 대해 n=8)
• 심전도 추적
• BP, HR 및 속도 압력 곱(RPP=HR*SBP)
• VO2 ml/min 및 VCO2 ml/min으로 기록된 계산된 기질 산화 및 휴식 에너지 ​​요구량(RER)
• 모세관 젖산 농도 방문 4 및 6: 대사 평가일(8-10시간) 참가자는 방문 4 및 6 이전 28일 동안 매일 무작위 연구 치료를 받았습니다. 혈당 연구 일지는 방문 4 및 6에서 수집될 것이다. 저혈당증 사례가 검토될 것입니다. 가정의 포도당 모니터링 데이터는 추가 분석을 위해 수집되지 않습니다.

참가자는 대사 평가일 전 24시간 동안 음주 및 격렬한 운동을 삼가야 합니다. 가임기 여성의 경우 대사 연구 활동을 시작하기 전에 소변 임신 검사를 실시합니다. 혈압과 심박수가 기록됩니다. 참가자는 방문 4 및 방문 6에서 사용하지 않은 IMP를 반환하도록 요청받을 것입니다. 무작위화 코드에 따라 연구의 두 번째 부문에 필요한 IMP가 처방될 것입니다.

참가자는 대사 평가일 전날 저녁에 표준화된 식사를 하고 하룻밤 금식 후 평가일 아침 7시에 임상 연구 단위에 참석합니다. 혈당 농도는 포도당 분석기(YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA)에서 포도당 산화효소 기술을 사용하여 측정됩니다. 수화는 정맥 수액 점적을 삽입하여 유지할 수 있습니다.

모든 혈액 샘플은 원심분리기(Heraeus Labofuge 400 centrifuge, Thermo Fisher Scientific. UK) 혈장은 Cedar 센터에서 밤새 -20°C에 보관한 다음 나중에 University of Surrey에서 분석하기 위해 University of Surrey의 영하 -80°c 냉동고로 옮겼습니다.

대사 평가일 혈액 샘플은 부록 A에 나와 있습니다. 샘플은 다양한 시점에서 다양한 대사 산물과 호르몬을 측정하는 데 사용됩니다.

정맥 캐뉼라가 각 팔의 전주와에 삽입됩니다: 하나는 -15분에 혈액을 채취하기 위한 것이고 다른 하나는 동위원소 [6,6]-2H2 포도당 및 [1,1,2,3,3]의 주입을 위한 것입니다. ]- 시간 360분에서 2H5글리세롤. 글루코스, 글리세롤 및 팔미테이트, NEFA 및 케톤체 농도 및 다양한 호르몬 농도에 대한 기준선 동위원소 농축을 위해 2개의 단식 샘플을 -10 및 0에서 채취할 것입니다.

0분에 연구 약물을 복용하고 30ml 올리브 오일에 U-13C 팔미테이트(200mg)의 안정 동위원소를 2분 이내에 섭취한 후 혈액 샘플을 팔미테이트 농축 및 TAG 및 NEFA 농축을 위해 채취합니다. 풀 및 TAG 및 NEFA 농도.

포도당과 글리세롤의 안정한 동위원소의 프라이밍 주입은 360분에서 480분 사이에 주어질 것이며 포도당과 글리세롤의 농도와 강화는 450분에서 480분 사이에 측정될 것입니다.

연구 전반에 걸쳐 포도당 농도에 대해 샘플을 채취할 것입니다. 아세토아세테이트 농도 및 베타-하이드록시부티레이트 강화 및 농도에 대한 혈액 샘플을 채취합니다.

표적 대사체학 및 심장 바이오마커를 위해 480분에 하나의 혈액 샘플을 채취합니다.

인슐린, 글루카곤 및 코르티솔에 대한 혈액 샘플도 채취됩니다. 환자는 방광을 비우고 소변을 수집하여 120, 360, 450 및 480분(4개 샘플)에 포도당 배설을 분석합니다.

Transthoracic Echocardiogram 및 맥파 속도는 대사 평가일 동안 완료됩니다. 이는 신진대사 평가일 중 언제든지 수행할 수 있습니다.

신진대사 평가일이 완료되면 참가자에게 24시간 사용할 수 있는 연구팀 전화번호(신분증)가 있음을 알리고 집으로 운전하지 말 것을 권고합니다.

연구의 두 번째 부문을 시작하기 전에 최소 28일의 약물 휴약 기간이 있을 것입니다. 참가자는 방문 4에서 두 번째 팔에 대한 시험 약물을 분배받을 것입니다. 연구 의사가 참가자가 방문 5 및 6을 준비하기 위해 연구 약물 복용을 시작해야 하는 시기를 조언할 수 있도록 방문 5 및 6에 대한 날짜가 합의될 것입니다. .

전화 방문 1 및 2 연구팀은 포도당 수치가 정상화되었는지 확인하기 위해 각 대사 평가일 다음 날 참가자에게 연락할 것입니다. 대사 연구가 금요일에 수행되는 경우 토요일이 될 수 있습니다.

전화 방문 3 참가자가 두 대사 평가일을 완료하면 참가자는 연구 연구 프로토콜을 완료하게 됩니다. 각 참가자는 마지막 대사 평가일 완료 후 2-4주 후에 웰빙에 대한 후속 검사를 받고 평소 당뇨병 의사와 함께 당뇨병 관리를 계속합니다.

참여자가 연구에서 탈퇴하는 경우, 모든 샘플은 파기되지만 참여자가 명시적으로 언급하지 않는 한 철회 시점까지 수집된 익명 데이터는 사용됩니다. 연구 의사는 또한 참가자가 연구를 계속하는 것이 더 이상 적절하지 않다고 결정할 수 있습니다. 이는 그들이 더 이상 연구 요구 사항을 충족하지 않거나 제외 기준이 명백해지면 발생합니다. 참가자는 임신하거나 연구 절차를 따를 능력을 상실한 경우 연구를 중단하고 계속하기 위한 동의를 제공해야 합니다.