Die Wirkung eines SGLT2-Hemmers auf Glukosefluss, Lipolyse und Bewegung bei Typ-2-Diabetes (SINGLED)

SGLT2-Hemmer sind eine neue Klasse von Medikamenten, die einen neuartigen Wirkmechanismus haben, indem sie die Glukoseausscheidung im Urin fördern, um den Blutzuckerspiegel zu senken. Die jüngsten Beobachtungen, dass Ketogenese oder Episoden von diabetischer Ketoazidose bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes unter SGLT2-Inhibitoren häufiger aufzutreten scheinen, sind von erheblichem weltweiten Interesse. SGLT2-Hemmer scheinen mit euglykämischer DKA und Ketose assoziiert zu sein, möglicherweise wegen ihrer nichtinsulinabhängigen Glukoseclearance, Hyperglukagonämie und Volumenverarmung. Es gab zwei Arbeiten, die sich ausführlich damit befassten. Eine davon ist eine Stoffwechselstudie von Ferrannini et al. und eine Übersichtsarbeit von Yabe et al. Die zentrale Frage, die gestellt werden muss, ist, ob die beobachteten Wirkungen ausschließlich darauf zurückzuführen sind, dass die SGLT2-Hemmer die Erhöhungen des Blutzuckerspiegels in Insulinmangelzuständen maskieren, oder ob es eine metabolische Wirkung der SGLT2-Hemmer gibt, die das Auftreten von Episoden wahrscheinlicher macht. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die SGLT2-Hemmer den Stoffwechsel auf verschiedene Weise beeinflussen und dass diese zum Risiko einer Ketoazidose beitragen können. Ferrannini et al. haben gezeigt, dass sich bei chronischem Gebrauch die Lipidoxidationsraten ändern und der Körper somit eine homöostatische Reaktion auf den Glukoseverlust zu haben scheint, indem der Stoffwechsel zugunsten freier Fettsäuren umgestellt wird. Es ist auch möglich, dass Protein und andere Metaboliten an diesem Prozess beteiligt sind, aber diese wurden nie untersucht.

Jüngste Studien mit neueren blutzuckersenkenden Mitteln waren hinsichtlich des primären kardiovaskulären (CV) Ergebnisses neutral. Allerdings hatten Patienten mit Typ-2-Diabetes mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, die Empagliflozin erhielten, im Vergleich zu Placebo eine niedrigere Rate des primären zusammengesetzten kardiovaskulären Ergebnisses und der Todesfälle jeglicher Ursache, wenn das Studienmedikament zur Standardbehandlung hinzugefügt wurde. Dies kann ein Klasseneffekt sein und ist von großer Bedeutung, um die Auswirkungen der SGLT2-Inhibitorwirkung auf die kardiovaskuläre Funktion zu untersuchen.

Ziel: Untersuchung der metabolischen Anpassungen, die nach chronischer Verabreichung von SGLT2-Inhibitoren bei Menschen mit Typ-2-Diabetes stattfinden, und Feststellung, ob diese Anpassungen zur Entwicklung einer Ketoazidose beitragen.

Studienablauf:

Die Rekrutierungsphase beginnt, sobald eine ethische, HRA-, Forschungsführungs- und behördliche Genehmigung vorliegt und erst, nachdem dem Sponsor „grünes Licht“ erteilt wurde.

Rekrutierung: Von Diabetes-Kliniken im Cedar Centre, Royal Surrey County Hospital und weiteren Standorten: lokale Hausarztpraxen, andere Gesundheitseinrichtungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ambulanzen, Netzhaut-Screening, Podologie, Diabetes-Patientengruppen, Mitarbeiter der Universität von Surrey.

Die Teilnehmer werden vom Diabetes-Forschungsteam untersucht, zu dem Forschungsärzte und Krankenschwestern gehören, die in der Forschungseinheit des Cedar Center arbeiten.

Einverständniserklärung – Der Teilnehmer hat mindestens 24 Stunden Zeit, um die Teilnahme an der Studie in Betracht zu ziehen, um die Informationen zu prüfen, und die Möglichkeit, den Prüfarzt, seinen Hausarzt oder andere unabhängige Parteien zu befragen, um zu entscheiden, ob er an der Studie teilnehmen möchte. Anschließend wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Wenn die Person die Einschlusskriterien erfüllt und keines der Ausschlusskriterien erfüllt, wird sie in die Studie aufgenommen. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Urinprobe für einen Schwangerschaftstest abgeben.

Diastolischer Blutdruck, systolischer Blutdruck und Puls werden gemäß der SOP des Cedar Centers gemessen. Jede anormale oder klinisch signifikante Verschlechterung wird als unerwünschtes Ereignis gemeldet.

Gewicht und Größe werden beim Screening-Besuch und das Gewicht nur bei den Besuchen 2-6 aufgezeichnet. Das Gewicht (ohne Schuhe) wird mit einem Körperanalysegerät gemessen. Körpergröße (ohne Schuhe) aufgezeichnet mit einem eigenständigen Stadiometer zur Größenmessung, Hersteller unbekannt. Der Body-Mass-Index (BMI) wird bei jedem Besuch berechnet und auf die nächste ganze Zahl auf-/abgerundet.

Es erfolgt eine körperliche Untersuchung. Alle auffälligen, klinisch bedeutsamen Befunde bei der Vorsorgeuntersuchung müssen als Begleiterkrankung erfasst werden.

Wenn eine akute Nierenschädigung auftritt, wird die Studienmedikation unverzüglich abgesetzt und die Nierenfunktionsstörung gemäß den Standardrichtlinien behandelt.

Labortests Point-of-Care oder Plasma-HbA1C innerhalb von 1 Monat nach dem Screening-Besuch. Alle Laborergebnisse werden überprüft und die Berichte vom Prüfarzt oder Delegierten gemäß dem Delegationsprotokoll unterzeichnet, der im CRF festhält, ob sie normal, abnormal, aber nicht klinisch signifikant oder abnormal und klinisch signifikant sind. Im letzteren Fall wird die Teilnahmeberechtigung der Teilnehmer überprüft.

Blutproben, die an der University of Surrey analysiert werden, werden als Blutproben von Bedeutung für die Forschung betrachtet und nicht an den Hausarzt gemeldet.

Folgebewertungen:

Besuch 2: Woche 1: Baseline-VO2max-Test Ein VO2max-Test wird verwendet, um die Trainingsintensität auf jeden Teilnehmer abzustimmen. Diese Informationen zur Belastungsintensität werden für Besuch 3 und 5 verwendet, wenn der Belastungstest abgeschlossen ist.

Die Teilnehmer verwenden ein Heimtrainer und tragen eine Maske und ein Mundstück. Die Teilnehmer führen ein 5-minütiges Aufwärmen bei 25 % VO2 max durch. Der submaximale Belastungstest unter Verwendung eines zweistufigen Fahrradergometerprotokolls besteht aus zwei aufeinanderfolgenden 10-minütigen Phasen bei einer konstanten Belastung, die 40 und 70 % VO2max entspricht, gefolgt von 5-minütiger Abkühlung. Zusätzlich werden Messungen zur Herzfunktion durchgeführt.

Besuch 3 und 5: Belastungstest Die Teilnehmer erhalten am Abend vor dem Belastungstest eine standardisierte Mahlzeit und kommen nach einer nächtlichen Fastenzeit im Labor an. Die standardisierte Mahlzeit ist eine 500-kcal-Mahlzeit, die vom Studienteam bereitgestellt wird, damit der Teilnehmer sie zu Hause zubereiten und kochen kann.

Eine Kanüle wird in eine antekubitale Vene eingeführt und Blutproben werden zu den Zeiten 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 und 60 min vor, während und nach dem Training entnommen.

Die Teilnehmer werden gebeten, eine festgelegte Trainingsdauer auf dem Heimtrainer zu absolvieren. Die Dauer und Intensität wurde anhand der Ergebnisse von Besuch 2 berechnet. Sie tragen während der gesamten Zeit ein Mundstück und eine Maske und sind an ein Herzüberwachungsgerät angeschlossen.

Folgende Messungen werden vor und während/nach dem Training durchgeführt:

• Plasmakonzentrationen unveresterter Fettsäuren, atriales natriuretisches Peptid, Noradrenalin und Adrenalin (n=8 für jede Messung)
• Plasmaglukose-, Insulin- und Wachstumshormonkonzentrationen (n=8 für jede Messung)
• Ketonkörper- und Metabolitenkonzentrationen (n=8 für jede Messung)
• EKG-Spur
• BP, HF und Ratendruckprodukt (RPP=HF*SBP)
• Berechnete Substratoxidation, aufgezeichnet als VO2 ml/min und VCO2 ml/min und Ruheenergiebedarf (RER)
• Kapillare Laktatkonzentration Visite 4 und 6: Metabolic Assessment Day (8-10 Stunden) Die Teilnehmer haben die randomisierte Studienbehandlung 28 Tage lang vor Visite 4 und 6 täglich eingenommen. Bei Besuch 4 und 6 werden Blutzucker-Studientagebücher gesammelt. Hypoglykämie-Ereignisse werden überprüft. Daten aus der Glukoseüberwachung zu Hause werden nicht zur weiteren Analyse erfasst.

Die Teilnehmer sollten 24 Stunden vor jedem Stoffwechselbewertungstag auf Alkohol und anstrengende körperliche Betätigung verzichten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn einer Stoffwechselstudie ein Schwangerschaftstest im Urin durchgeführt. Blutdruck und Herzfrequenz werden aufgezeichnet. Die Teilnehmer werden gebeten, ihre unbenutzte IMP bei Besuch 4 und Besuch 6 zurückzugeben. Ihnen wird je nach Randomisierungscode das für den zweiten Studienarm erforderliche IMP verschrieben.

Die Teilnehmer erhalten am Abend vor dem Stoffwechselbewertungstag eine standardisierte Mahlzeit und kommen am Morgen des Bewertungstages nach einer nächtlichen Fastenzeit um 7.00 Uhr in die klinische Forschungseinheit. Die Blutglukosekonzentration wird unter Verwendung einer Glukoseoxidase-Technik auf einem Glukoseanalysator (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA) gemessen. Die Hydratation kann durch Einführen eines intravenösen Flüssigkeitstropfens aufrechterhalten werden.

Alle Blutproben werden sofort mit einer Zentrifuge (Heraeus Labofuge 400 Zentrifuge, Thermo Fisher Scientific) getrennt. UK) und das Plasma über Nacht bei -20 °C im Cedar Center gelagert und dann zur späteren Analyse an der University of Surrey in einen Minus-80 °C-Gefrierschrank an der University of Surrey überführt.

Metabolic Assessment Day Blutproben sind wie in Anhang A dargestellt. Die Proben werden zur Messung verschiedener Metaboliten und Hormone zu verschiedenen Zeitpunkten verwendet.

In die Fossa antecubitalis jedes Arms werden intravenöse Kanülen eingeführt: eine für die Blutentnahme zum Zeitpunkt -15 Minuten und die andere für die Infusion der Isotope [6,6]-2H2-Glukose und [1,1,2,3,3]. ]- 2H5 Glycerol zum Zeitpunkt 360 Minuten. Zwei nüchterne Proben werden bei –10 und 0 für die Grundlinien-Isotopenanreicherung für Glucose, Glycerol und Palmitat und NEFA- und Ketonkörperkonzentrationen und verschiedene Hormonkonzentrationen genommen.

Bei 0 Minuten wird die Studienmedikation eingenommen und ein stabiles Isotop von U-13C-Palmitat (200 mg) in 30 ml Olivenöl wird in weniger als 2 Minuten eingenommen, wonach Blutproben zur Palmitatanreicherung und Konzentration in TAG und NEFA entnommen werden Pools und TAG- und NEFA-Konzentrationen.

Eine vorbereitete Infusion eines stabilen Isotops von Glukose und Glycerin wird von 360 bis 480 Minuten verabreicht, und die Konzentration und Anreicherung von Glukose und Glycerin wird von 450 Minuten bis 480 Minuten gemessen.

Während der gesamten Studie werden Proben für die Glukosekonzentration entnommen. Es werden Blutproben für die Acetoacetatkonzentration und die Beta-Hydroxybutyrat-Anreicherung und -Konzentration entnommen.

Eine Blutprobe wird nach 480 Minuten für gezielte Metabolomics und kardiale Biomarker entnommen.

Blutproben werden auch für Insulin, Glukagon und Cortisol entnommen. Die Patienten werden gebeten, ihre Blase zu entleeren, und Urin wird gesammelt, um die Glukoseausscheidung nach 120, 360, 450 und 480 Minuten (4 Proben) zu analysieren.

Ein transthorakales Echokardiogramm und die Pulswellengeschwindigkeit werden während des Stoffwechselbewertungstages erstellt. Dies kann zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Stoffwechselbewertungstages erfolgen.

Nach Abschluss des Stoffwechseltages werden die Teilnehmer daran erinnert, dass sie die 24-Stunden-Telefonnummer des Forschungsteams haben (Personalausweis), und es wird ihnen geraten, nicht nach Hause zu fahren.

Vor Beginn des zweiten Arms der Studie wird es eine 28-tägige Auswaschphase geben. Dem Teilnehmer wird die Studienmedikation für den zweiten Arm bei Visite 4 verordnet. Für die Visiten 5 und 6 wird ein Termin vereinbart, damit der Prüfarzt den Teilnehmer beraten kann, wann er mit der Einnahme der Studienmedikation in Vorbereitung auf die Visiten 5 und 6 beginnen sollte .

Telefonbesuche 1 und 2 Das Forschungsteam kontaktiert den Teilnehmer am Tag nach jedem Tag der Stoffwechselbewertung, um sicherzustellen, dass sich die Glukosewerte normalisiert haben. Dies kann ein Samstag sein, wenn eine Stoffwechselstudie an einem Freitag durchgeführt wird.

Telefonischer Besuch 3 Sobald die Teilnehmer beide Stoffwechselbewertungstage abgeschlossen haben, wird der Teilnehmer das Forschungsstudienprotokoll abgeschlossen haben. Jeder Teilnehmer erhält 2-4 Wochen nach Abschluss des letzten Stoffwechselmesstages eine Nachkontrolle des Wohlbefindens und setzt seine Diabetesbehandlung bei seinem gewohnten Diabetesarzt fort.

Wenn ein Teilnehmer von der Studie zurücktritt, werden alle Proben vernichtet, aber die bis zum Zeitpunkt des Abbruchs gesammelten anonymisierten Daten werden verwendet, sofern der Teilnehmer dies nicht ausdrücklich erklärt. Der Studienarzt kann auch entscheiden, dass es für einen Teilnehmer nicht mehr angemessen ist, die Studie fortzusetzen. Dies geschieht, wenn sie die Voraussetzungen für das Studium nicht mehr erfüllen oder sich Ausschlusskriterien abzeichnen. Die Teilnehmerin muss die Studie abbrechen, wenn sie schwanger wird oder die Fähigkeit verliert, den Studienverfahren zu folgen, und ihre Zustimmung zur Fortsetzung geben.