L'effetto di un inibitore SGLT2 sul flusso di glucosio, sulla lipolisi e sull'esercizio nel diabete di tipo 2 (SINGLED)

Gli inibitori SGLT2 sono una nuova classe di farmaci che hanno un nuovo meccanismo d'azione promuovendo l'escrezione urinaria di glucosio per abbassare i livelli di glucosio nel sangue. Le recenti osservazioni secondo cui la chetogenesi o gli episodi di chetoacidosi diabetica sembrano essere di maggiore frequenza nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 trattati con inibitori SGLT2, è di notevole interesse mondiale. Gli inibitori SGLT2 sembrano essere associati a DKA euglicemica e chetosi, forse a causa della loro clearance del glucosio non insulino-dipendente, iperglucagonemia e deplezione di volume. Ci sono stati due documenti che hanno esaminato questo in dettaglio. Uno è uno studio metabolico di Ferrannini et al e un documento di revisione di Yabe et al. La domanda centrale che deve essere sollevata è se gli effetti osservati siano dovuti esclusivamente agli inibitori SGLT2 che mascherano gli aumenti della glicemia negli stati di carenza di insulina o se vi sia qualche effetto metabolico degli inibitori SGLT2 che rende più probabile che si verifichino episodi. Vi sono prove crescenti che suggeriscono che gli inibitori SGLT2 stanno influenzando il metabolismo in diversi modi e che questi possono contribuire al rischio di chetoacidosi. Ferrannini et al hanno dimostrato che, con l'uso cronico, i tassi di ossidazione dei lipidi cambiano e quindi il corpo sembra avere una risposta omeostatica alla perdita di glucosio spostando il metabolismo maggiormente a favore degli acidi grassi liberi. È anche possibile che anche le proteine ​​e altri metaboliti siano coinvolti in questo processo, ma questi non sono mai stati studiati.

Recenti studi sui nuovi agenti ipoglicemizzanti sono stati neutri sull'esito primario cardiovascolare (CV). Tuttavia, i pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari che hanno ricevuto empagliflozin, rispetto al placebo, hanno avuto un tasso inferiore di esito cardiovascolare composito primario e di morte per qualsiasi causa quando il farmaco in studio è stato aggiunto alla cura standard. Questo può essere un effetto di classe ed è di grande importanza per esplorare gli effetti dell'effetto dell'inibitore SGLT2 sulla funzione cardiovascolare.

Obiettivo: studiare gli adattamenti metabolici che si verificano in seguito alla somministrazione cronica di inibitori SGLT2 nelle persone con diabete di tipo 2 e stabilire se questi adattamenti contribuiscono allo sviluppo della chetoacidosi.

Procedura di studio:

La fase di reclutamento inizierà non appena vi sarà l'approvazione etica, HRA, della governance della ricerca e normativa e solo dopo che sarà stato emesso il "via libera" dello Sponsor.

Reclutamento: dalle cliniche del diabete presso il centro Cedar, il Royal Surrey County Hospital e altre sedi: studi medici di base locali, altre strutture sanitarie incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, cliniche ambulatoriali, screening della retina, podologia, gruppi di pazienti diabetici, personale dell'Università del Surrey.

I partecipanti saranno selezionati dal team di ricerca sul diabete, che comprende medici e infermieri ricercatori che lavorano presso l'unità di ricerca del centro Cedar.

Consenso informato: il partecipante avrà un minimo di 24 ore per prendere in considerazione la partecipazione allo studio per considerare le informazioni e l'opportunità di interrogare lo Sperimentatore, il suo medico di famiglia o altre parti indipendenti per decidere se partecipare allo studio. Sarà quindi ottenuto il consenso informato scritto.

Se l'individuo soddisfa i criteri di inclusione e non soddisfa nessuno dei criteri di esclusione, verrà accettato nello studio. Tutte le donne in età fertile dovranno fornire un campione di urina per un test di gravidanza.

La pressione arteriosa diastolica, la pressione arteriosa sistolica e il polso saranno rilevati in linea con il Cedar Center SOP. Qualsiasi deterioramento anomalo o clinicamente significativo verrà segnalato come evento avverso.

Il peso e l'altezza verranno registrati durante la visita di screening e il peso solo alle visite 2-6. Il peso (senza scarpe) verrà misurato utilizzando l'analizzatore di composizione corporea. Altezza (senza scarpe) registrata utilizzando uno stadiometro autonomo per la misurazione dell'altezza, produttore sconosciuto. L'indice di massa corporea (BMI) verrà calcolato e arrotondato per eccesso/per difetto alla cifra intera più vicina ad ogni visita.

Verrà effettuato un esame fisico. Eventuali risultati anormali e clinicamente significativi alla visita di screening devono essere registrati come malattia concomitante.

Se si verifica una lesione renale acuta, il farmaco in studio verrà prontamente interrotto e l'insufficienza renale trattata utilizzando le linee guida standard.

Test di laboratorio Point of care o plasma HbA1C entro 1 mese dalla visita di screening. Tutti i risultati di laboratorio saranno esaminati e i rapporti firmati dallo sperimentatore o delegato in conformità con il registro delle deleghe, che registrerà nel CRF se sono normali, anormali ma non clinicamente significativi o anormali e clinicamente significativi. In quest'ultimo caso verrà esaminata l'idoneità dei partecipanti.

I campioni di sangue analizzati presso l'Università del Surrey saranno considerati sangue di rilevanza per la ricerca e non segnalati al medico di base.

Valutazioni successive:

Visita 2: settimana 1: test VO2 max di base Verrà utilizzato un test VO2 max per adattare l'intensità dell'esercizio a ciascun partecipante. Queste informazioni sull'intensità dell'esercizio verranno utilizzate per le visite 3 e 5 al termine del test da sforzo.

I partecipanti utilizzeranno una cyclette e indosseranno una maschera e un boccaglio. I partecipanti eseguiranno un riscaldamento di 5 minuti al 25% VO2 max. Il test da sforzo submassimale che utilizza un protocollo di cicloergometro a 2 fasi consisterà in due fasi consecutive di 10 minuti a carico costante corrispondenti a 40 e 70% VO2 max seguite da 5 minuti di riscaldamento. Inoltre, verranno effettuate misurazioni relative alla funzione cardiaca.

Visita 3 e 5: Prova da sforzo I partecipanti avranno un pasto standardizzato la sera prima della prova da sforzo e arriveranno al laboratorio dopo un digiuno notturno. Il pasto standardizzato è un pasto da 500 kcal, che sarà fornito dal gruppo di studio affinché il partecipante lo prepari e cucini a casa.

Verrà inserita una cannula in una vena antecubitale e verranno prelevati campioni di sangue di riferimento ai tempi 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 e 60 minuti prima, durante e dopo l'esercizio.

Ai partecipanti verrà chiesto di completare una durata prestabilita dell'esercizio sulla cyclette. La durata e l'intensità saranno calcolate dai risultati della visita 2. Indosseranno un boccaglio e una maschera per tutto il tempo e saranno attaccati a un monitor cardiaco.

Le seguenti misurazioni saranno prese prima e durante/dopo l'esercizio:

• Concentrazioni plasmatiche di acidi grassi non esterificati, peptide natriuretico atriale, noradrenalina e adrenalina (n=8 per ciascuna misurazione)
• Concentrazioni plasmatiche di glucosio, insulina e ormone della crescita (n=8 per ogni misurazione)
• Concentrazioni di corpi chetonici e metaboliti (n=8 per ogni misurazione)
• Tracciato ECG
• Prodotto BP, FC e pressione in frequenza (RPP=FC*SBP)
• Ossidazione del substrato calcolata registrata come VO2 ml/min e VCO2 ml/min e fabbisogno energetico a riposo (RER)
• Concentrazione di lattato capillare Visita 4 e 6: il giorno della valutazione metabolica (8-10 ore) I partecipanti avranno assunto il trattamento dello studio randomizzato ogni giorno per 28 giorni prima della visita 4 e 6. I diari dello studio della glicemia saranno raccolti alla visita 4 e 6. Gli eventi di ipoglicemia saranno rivisti. I dati del loro monitoraggio glicemico domiciliare non verranno raccolti per ulteriori analisi.

I partecipanti devono astenersi dall'alcol e dall'esercizio fisico intenso per 24 ore prima di qualsiasi giorno di valutazione metabolica. Se donna in età fertile, verrà effettuato un test di gravidanza sulle urine prima dell'inizio di qualsiasi attività di studio metabolico. Verranno registrati la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Ai partecipanti verrà chiesto di restituire il loro IMP inutilizzato alla visita 4 e alla visita 6. A loro verrà prescritto l'IMP richiesto per il secondo braccio dello studio a seconda del codice di randomizzazione.

I partecipanti avranno un pasto standardizzato la sera prima del giorno di valutazione metabolica e parteciperanno all'unità di ricerca clinica alle 7:00 del mattino del giorno di valutazione dopo un digiuno notturno. La concentrazione di glucosio nel sangue sarà misurata utilizzando una tecnica di glucosio ossidasi su un analizzatore di glucosio (YSI 2300 Clandon Scientific, Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio, USA). L'idratazione può essere mantenuta mediante l'inserimento di una fleboclisi endovenosa.

Tutti i campioni di sangue saranno separati immediatamente utilizzando una centrifuga (centrifuga Heraeus Labofuge 400, Thermo Fisher Scientific. Regno Unito) e il plasma conservato a -20°C presso il centro Cedar durante la notte e poi trasferito in un congelatore a meno -80°C presso l'Università del Surrey per essere successivamente analizzato presso l'Università del Surrey.

Giorno della valutazione metabolica I campioni di sangue saranno come mostrato nell'Appendice A. I campioni verranno utilizzati per misurare diversi metaboliti e ormoni in vari momenti.

Nella fossa antecubitale di ciascun braccio verranno inserite delle cannule endovenose: una per il prelievo di sangue al tempo -15 minuti e l'altra per l'infusione degli isotopi [6,6]-2H2 glucosio e [1,1,2,3,3 ]- 2H5 glicerolo al tempo 360 minuti. Verranno prelevati due campioni a digiuno a -10 e 0 per l'arricchimento isotopico di base per le concentrazioni di glucosio, glicerolo e palmitato e NEFA e corpi chetonici e varie concentrazioni di ormoni.

A 0 minuti verrà assunto il farmaco in studio e in meno di 2 minuti verrà ingerito un isotopo stabile di palmitato U-13C (200 mg) in 30 ml di olio d'oliva, dopodiché verranno prelevati campioni di sangue per l'arricchimento del palmitato e la concentrazione in TAG e NEFA pool e concentrazioni di TAG e NEFA.

Verrà somministrata un'infusione innescata di isotopo stabile di glucosio e glicerolo da 360 a 480 minuti e la concentrazione e l'arricchimento sia di glucosio che di glicerolo saranno misurati da 450 minuti a 480 minuti.

Verranno prelevati campioni per la concentrazione di glucosio durante lo studio. Saranno prelevati campioni di sangue per la concentrazione di acetoacetato e l'arricchimento e la concentrazione di beta-idrossibutirrato.

Verrà prelevato un campione di sangue a 480 minuti per metabolomica mirata e biomarcatori cardiaci.

Saranno prelevati anche campioni di sangue per insulina, glucagone e cortisolo. Ai pazienti verrà chiesto di svuotare la vescica e l'urina verrà raccolta per analizzare l'escrezione di glucosio a 120, 360, 450 e 480 minuti (4 campioni).

Un ecocardiogramma transtoracico e la velocità dell'onda del polso saranno completati durante il giorno della valutazione metabolica. Questo può essere fatto in qualsiasi momento durante la giornata di valutazione metabolica.

Al termine della giornata di valutazione metabolica, ai partecipanti verrà ricordato di avere il numero di telefono del team di ricerca utilizzabile 24 ore su 24 (carta d'identità) e verrà consigliato di non guidare a casa.

Ci sarà un periodo minimo di 28 giorni di sospensione del farmaco prima di iniziare il secondo braccio dello studio. Al partecipante verrà dispensato il farmaco di prova per il secondo braccio alla visita 4. Verrà concordata una data per la visita 5 e 6 per consentire al medico dello studio di consigliare quando il partecipante dovrebbe iniziare a prendere il farmaco in studio in preparazione per la visita 5 e 6 .

Visite telefoniche 1 e 2 Il team di ricerca contatterà il partecipante il giorno dopo ogni giorno di valutazione metabolica per garantire che i livelli di glucosio si siano normalizzati. Questo potrebbe essere un sabato se uno studio metabolico viene condotto di venerdì.

Visita telefonica 3 Una volta che i partecipanti avranno completato entrambi i giorni di valutazione metabolica, il partecipante avrà completato il protocollo dello studio di ricerca. Ogni partecipante riceverà un controllo di follow-up sul benessere 2-4 settimane dopo il completamento dell'ultimo giorno di valutazione metabolica e continuerà la cura del diabete con il proprio medico diabetologo abituale.

Se un partecipante si ritira dallo studio, tutti i campioni verranno distrutti ma i dati anonimizzati raccolti fino al momento del ritiro verranno utilizzati se non esplicitamente dichiarato dal partecipante. Il medico dello studio può anche decidere che non è più opportuno che un partecipante continui lo studio. Ciò accadrà se non soddisfano più i requisiti per lo studio o i criteri di esclusione diventano evidenti. Al partecipante sarà richiesto di ritirarsi dallo studio se rimane incinta o perde la capacità di seguire le procedure dello studio e fornire il consenso per continuare.