Utilité clinique de la biopsie liquide chez les patients brigatinib ALK+ (CUBIK)

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans
2. Statut de performance ECOG de 0-2
3. CBNPC de stade IIIB ou IV confirmé histologiquement ou cytologiquement selon la 8e version de l'International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, c'est-à-dire ALK+

4. Patients ayant documenté localement un réarrangement ALK par l'une des méthodes suivantes :

   1. un résultat positif du kit de sondes d'hybridation in situ par fluorescence (FISH) Vysis® ALK Break-Apart ; ou
   2. IHC avec test VENTANA ALK (D5F3) CDx
5. Aucun traitement antérieur pour le NSCLC non squameux de stade IIIB ou IV.
6. Avoir une espérance de vie ≥ 3 mois
7. Les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie néo-adjuvante, adjuvante, une radiothérapie ou une chimio-radiothérapie à visée curative pour une maladie non métastatique doivent avoir connu un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois à compter de l'inscription depuis la dernière chimiothérapie, radiothérapie ou chimiothérapie -radiothérapie.
8. Métastases du SNC non traitées ou traitées autorisées, tant qu'elles sont asymptomatiques et neurologiquement stables
9. Patients présentant au moins 1 lésion mesurable, telle que définie par RECIST v1.1. Les lésions précédemment irradiées ne peuvent être considérées comme mesurables que si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site puisque le rayonnement et la lésion précédemment irradiée ne sont pas le seul site de la maladie.
10. Intervalle QT normal (QT) lors de l'évaluation ECG de dépistage, défini comme l'intervalle QT corrigé (Fridericia) (QTcF) de ≤ 450 millisecondes (msec) chez les hommes de ≤ 470 msec chez les femmes

11. Fonction hématologique et organique adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant l'inscription :

    • (ANC) Neutrophiles ≥ 1 500 cellules/μL sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
    • Numération lymphocytaire ≥ 500/μL.
    • Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL sans transfusion.
    • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL.
    • INR ou aPTT ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN). Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.
    • AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN, avec les exceptions suivantes :

    Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN. Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : phosphatase alcaline ≤ 5 × LSN.

    • Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN. Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique < 3 × LSN peuvent être inclus.
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN
    • Lipase et amylase sériques ≤ 1,5 × LSN
12. Tous les patients sont informés de la nature expérimentale de cette étude et ont signé un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et nationales, y compris la Déclaration d'Helsinki avant toute intervention liée à l'essai.
13. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues et aux procédures d'étude
14. Pour les patientes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit avoir été documenté avant l'inscription (dans les 14 jours précédant l'inscription)
15. Pour les patientes en âge de procréer, accord (de la part de la patiente et/ou du partenaire) pour utiliser une ou plusieurs formes de contraception très efficaces qui entraînent un faible taux d'échec (< 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte, et pour continuer son utilisation pendant 4 mois après la dernière dose de brigatinib. Pas de méthodes hormonales et de préférence méthode barrière contenant toujours un spermicide, dispositif intra-utérin (DIU) : système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé (étant entendu qu'il s'agit du seul partenaire pendant toute la durée de l'étude) , et l'abstinence sexuelle.
16. Pour les patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer, accord (du patient et/ou de la partenaire) pour utiliser une ou des formes de contraception très efficaces qui se traduisent par un faible taux d'échec [< 1 % par an] lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement, et de continuer son utilisation pendant 4 mois après la dernière dose de brigatinib. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant cette étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de brigatinib.
17. Les femmes qui ne sont pas ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant une mutation sensibilisante connue du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
2. Patients présentant une altération connue du ligand STK-1.
3. Patients avec une amplification MDM2 connue.
4. Patients avec une translocation ROS1 connue.
5. Patients ayant reçu un TKI antérieur, y compris des TKI ciblant ALK ou tout traitement anticancéreux systémique pour une maladie localement avancée ou métastatique
6. Patients ayant reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ou de la radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT)
7. Métastases symptomatiques du SNC (parenchymateuses ou leptoméningées) neurologiquement instables ou nécessitant une dose croissante de corticostéroïdes dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
8. Avoir une compression médullaire actuelle (symptomatique ou asymptomatique et détectée par imagerie radiographique). Les patients atteints de maladie leptoméningée et sans compression du cordon sont autorisés.
9. Malignités autres que le NSCLC dans les 3 ans précédant l'inscription (à l'exception du cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, du carcinome in situ du col de l'utérus, du cancer de la prostate localisé traité chirurgicalement à visée curative, qui ont été autorisés dans les 3 ans)
10. Femmes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant l'étude.
11. Patients ayant reçu des anticorps monoclonaux ou ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours suivant la première dose de brigatinib (Jour 1, Cycle 1) ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
12. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de maladie interstitielle pulmonaire, de pneumonie organisée (p.
13. Avoir une hypertension non contrôlée. Les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement dès leur entrée dans l'étude pour contrôler leur tension artérielle.
14. Test positif pour le VIH. Tous les patients seront testés pour le VIH avant d'être inclus dans l'étude ; les patients dont le test de dépistage du VIH est positif seront exclus de l'étude clinique.

15. Patients atteints d'hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou de l'hépatite C.

    • Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus (définis comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg) ne sont éligibles que s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB.
    • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
16. Tuberculose active.
17. Infections graves dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.

18. Avoir une maladie cardiovasculaire importante, non contrôlée ou active, y compris, mais sans s'y limiter :

    • comme la maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure),
    • infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
    • angor instable dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
    • insuffisance cardiaque congestive (ICC) dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude
    • antécédent d'arythmie auriculaire cliniquement significative (y compris bradyarythmie cliniquement significative), tel que déterminé par le médecin traitant
    • tout antécédent d'arythmie ventriculaire
    • accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude REMARQUE : les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent suivre un régime médical stable optimisée de l'avis du médecin traitant, en concertation avec un cardiologue le cas échéant.
19. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement .
20. Les patients atteints de maladies ou d'affections qui interfèrent avec leur capacité à comprendre suivent et/ou se conforment aux procédures de l'étude.
21. Antécédents ou saignements gastro-intestinaux significatifs actifs ou coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique) dans les 3 mois suivant la première dose de brigatinib
22. Antécédents de transfusion sanguine dans les 3 mois suivant le prélèvement sanguin pour la recherche translationnelle
23. Syndrome de malabsorption ou autre maladie gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption orale du médicament à l'étude
24. Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
25. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
26. Hypersensibilité connue ou suspectée au brigatinib ou à ses excipients
27. Preuve de tout autre trouble ou résultat de laboratoire significatif qui rend le patient indésirable pour participer à l'étude