A folyékony biopszia klinikai hasznossága Brigatinib ALK+ betegeknél (CUBIK)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő, ≥ 18 éves
2. ECOG teljesítmény állapota 0-2
3. Szövettanilag vagy citológiailag megerősített IIIB vagy IV stádiumú NSCLC a Nemzetközi Tüdőrák Tanulmányozó Társaság Mellkasonkológiai Stádiumkezelési Kézikönyvének 8. változata szerint, azaz ALK+

4. Azok a betegek, akik lokálisan dokumentálták az ALK átrendeződést az alábbi módszerek valamelyikével:

   1. a Vysis® ALK Break-Apart fluoreszcencia in situ hibridizációs (FISH) Probe Kit pozitív eredménye; vagy
   2. IHC VENTANA ALK (D5F3) CDx vizsgálattal
5. Nincs előzetes kezelés a IIIB vagy IV stádiumú nem laphám NSCLC miatt.
6. A várható élettartam ≥ 3 hónap
7. Azoknál a betegeknél, akik korábban neoadjuváns, adjuváns kemoterápiában, sugárterápiában vagy kemoradioterápiában részesültek nem áttétes betegség gyógyító szándékával, az utolsó kemoterápia, sugárterápia vagy kemoterápia óta legalább 6 hónapos kezelésmentes időszakot kell átélniük a felvételtől számítva. -sugárterápia.
8. Kezeletlen vagy kezelt központi idegrendszeri áttétek megengedettek, mindaddig, amíg tünetmentesek és neurológiailag stabilak
9. A RECIST v1.1 által meghatározott legalább 1 mérhető elváltozással rendelkező betegek. A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a betegség progressziója egyértelműen dokumentált azon a helyen, mivel a besugárzás és a korábban besugárzott elváltozás nem az egyetlen betegség helye.
10. Normál QT-intervallum (QT) a szűrési EKG-értékelés során, a QT-intervallum korrigált (Fridericia) (QTcF) meghatározása szerint ≤ 450 msec (msec) férfiaknál ≤ 470 msec nőknél

11. Megfelelő hematológiai és szervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi eredmények határoznak meg a felvételt megelőző 14 napon belül:

    • (ANC) Neutrophilek ≥ 1500 sejt/μL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül.
    • Limfocitaszám ≥ 500/μL.
    • Thrombocytaszám ≥ 75 000/μL transzfúzió nélkül.
    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl.
    • INR vagy aPTT ≤ 1,5 × normál felső határ (ULN). Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; a terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.
    • AST, ALT és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 × ULN, a következő kivételekkel:

    Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és/vagy ALT ≤ 5 × ULN. Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: alkalikus foszfatáz ≤ 5 × ULN.

    • Szérum bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje < 3 × ULN, besorolhatók.
    • A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 × ULN
    • Szérum lipáz és amiláz ≤ 1,5 × ULN
12. Minden beteget értesítenek a vizsgálat vizsgálati jellegéről, és írásos beleegyező nyilatkozatot írnak alá az intézményi és nemzeti iránymutatásokkal összhangban, beleértve a Helsinki Nyilatkozatot a vizsgálattal kapcsolatos beavatkozások előtt.
13. A tervezett látogatások és tanulmányi eljárások betartására való hajlandóság és képesség
14. Fogamzóképes nőbetegeknél negatív terhességi tesztet kell dokumentálni a felvétel előtt (a felvételt megelőző 14 napon belül)
15. Fogamzóképes korú nőbetegek esetében megállapodás (a páciens és/vagy partnere által) egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma(ok) alkalmazásában, amely alacsony sikertelenséget eredményez (évente 1% alatt), ha következetesen és helyesen alkalmazzák, és folytatni kell. a brigatinib utolsó adagját követő 4 hónapig. Nincsenek hormonális módszerek és lehetőleg mindig spermicidet tartalmazó barrier módszer, intrauterin eszköz (IUD): méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS), kétoldali petevezeték elzáródás, vazektomizált partner (feltéve, hogy a vizsgálat teljes időtartama alatt ez az egyetlen partner) és a szexuális absztinencia.
16. Fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfibetegek (a páciens és/vagy partner által) beleegyezése egy olyan rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma(ok) használatába, amelyek következetes és helyes alkalmazása esetén alacsony sikertelenségi arányt [<évi 1%] eredményeznek, és az utolsó brigatinib adag után 4 hónapig folytatni kell a használatát. A férfi betegek nem adományozhatnak spermát a vizsgálat során és legalább 4 hónapig a brigatinib utolsó adagja után.
17. Azoknál a nőknél, akik nem posztmenopauzás (≥ 12 hónapos, nem terápia által kiváltott amenorrhoea) vagy műtétileg sterilek, a szérum terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie a felvételt megelőző 14 napon belül.

Kizárási kritériumok:

1. Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) génjében ismert szenzibilizáló mutációval rendelkező betegek.
2. Ismert STK-1 ligandum elváltozásban szenvedő betegek.
3. Ismert MDM2 amplifikációval rendelkező betegek.
4. Ismert ROS1 transzlokációban szenvedő betegek.
5. Olyan betegek, akik korábban bármilyen TKI-t kaptak, beleértve az ALK-célzott TKI-t vagy bármilyen szisztémás rákellenes kezelést lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség miatt
6. Azok a betegek, akik a vizsgált gyógyszer első adagját követő 14 napon belül kemoterápiát vagy sugárzást kaptak, kivéve a sztereotaxiás sugársebészetet (SRS) vagy a sztereotaktikus testsugárterápiát (SBRT)
7. Tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek (parenchymális vagy leptomeningeális), amelyek neurológiailag instabilak, vagy a kortikoszteroidok növekvő dózisát igényelték a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül
8. Jelenlegi gerincvelő-kompresszió (tünetmentes vagy tünetmentes, és radiográfiás képalkotással észlelhető). Leptomeningealis betegségben szenvedő és köldökzsinór-kompresszió nélküli betegek megengedettek.
9. Az NSCLC-n kívüli rosszindulatú daganatok a felvételt megelőző 3 éven belül (kivéve megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, méhnyak carcinoma in situ, lokalizált, gyógyító szándékkal műtétileg kezelt prosztatarák, amelyeket 3 éven belül engedélyeztek)
10. A vizsgálat alatt terhes, szoptató vagy teherbe esni szándékozó nők.
11. Azok a betegek, akik monoklonális antitesteket kaptak, vagy jelentős műtéten estek át a brigatinib első adagját követő 30 napon belül (1. nap, 1. ciklus), vagy akiknél nagyobb sebészeti beavatkozásra számítanak a vizsgálat során.
12. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdő intersticiális betegség, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton.
13. Kontrollálatlan magas vérnyomása van. A magas vérnyomásban szenvedő betegeket a vizsgálatba való belépéskor kezelés alatt kell tartani a vérnyomás szabályozására.
14. Pozitív HIV-teszt. A vizsgálatba való bevonása előtt minden betegnél HIV-tesztet végeznek; azokat a betegeket, akiknek HIV-tesztje pozitív, kizárják a klinikai vizsgálatból.

15. Aktív hepatitis B-ben (krónikus vagy akut; pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt a szűréskor) vagy hepatitis C-ben szenvedő betegek.

    • Azok a betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűntek a HBV fertőzés (a hepatitis B magantitest [HBcAb] jelenléte és a HBsAg hiánya) csak akkor jogosultak, ha negatívak a HBV DNS-re.
    • A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a PCR negatív HCV RNS-re.
16. Aktív tuberkulózis.
17. Súlyos fertőzések a vizsgálatba való bevonást megelőző 2 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést.

18. Jelentős, kontrollálatlan vagy aktív szív- és érrendszeri betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan:

    • mint például a New York Heart Association szívbetegsége (II. osztályú vagy magasabb),
    • szívinfarktus (MI) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül
    • instabil angina a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül
    • pangásos szívelégtelenséget (CHF) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül
    • klinikailag jelentős pitvari aritmia a kórelőzményében (beleértve a klinikailag jelentős bradyarrhythmiát is), a kezelőorvos meghatározása szerint
    • bármely anamnézisében szereplő kamrai aritmia
    • cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül. MEGJEGYZÉS: Az ismert koszorúér-betegségben, a fenti kritériumokat nem teljesítő pangásos szívelégtelenségben vagy a bal kamrai ejekciós frakcióban < 50%-ban szenvedő betegeknek stabil orvosi kezelésben kell részesülniük. amelyet a kezelőorvos véleménye szerint optimalizálnak, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
19. Bármilyen egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teszi ki a kezelési szövődmények miatt. .
20. Azok a betegek, akiknek olyan betegségei vagy állapotai vannak, amelyek akadályozzák a megértési képességüket, követik és/vagy betartják a vizsgálati eljárásokat.
21. Az anamnézisben szereplő vagy aktív jelentős GI-vérzés vagy koagulopátia (terápiás antikoaguláció hiányában) a brigatinib első adagját követő 3 hónapon belül
22. Vérátömlesztés története a transzlációs kutatáshoz szükséges vérvételt követő 3 hónapon belül
23. Felszívódási zavar szindróma vagy egyéb GI-betegség, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer orális felszívódását
24. A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli sebészeti eljárással.
25. Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
26. A brigatinibbel vagy segédanyagaival szembeni ismert vagy feltételezett túlérzékenység
27. Bármilyen egyéb rendellenesség vagy jelentős laboratóriumi lelet bizonyítéka, amely miatt a beteg nem kívánatos a vizsgálatban való részvételre