Klinisk nytteværdi af flydende biopsi hos Brigatinib ALK+-patienter (CUBIK)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, i alderen ≥ 18 år
2. ECOG-ydelsesstatus på 0-2
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet, Stage IIIB eller IV NSCLC ifølge 8. version af International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, dvs. ALK+

4. Patienter, der har dokumenteret lokal ALK-omlejring ved en af ​​følgende metoder:

   1. et positivt resultat fra Vysis® ALK Break-Apart fluorescens in situ hybridisering (FISH) Probe Kit; eller
   2. IHC med VENTANA ALK (D5F3) CDx-assay
5. Ingen forudgående behandling for trin IIIB eller IV ikke-pladeeplade NSCLC.
6. At have en forventet levetid ≥ 3 måneder
7. Patienter, der tidligere har modtaget neo-adjuverende, adjuverende kemoterapi, strålebehandling eller kemo-strålebehandling med kurativ hensigt for ikke-metastatisk sygdom, skal have oplevet et behandlingsfrit interval på mindst 6 måneder fra indskrivning siden sidste kemoterapi, strålebehandling eller kemoterapi. -strålebehandling.
8. Ubehandlede eller behandlede CNS-metastaser tilladt, så længe de er asymptomatiske og neurologisk stabile
9. Patienter med mindst 1 målbar læsion, som defineret af RECIST v1.1. Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbare, hvis sygdomsprogression er utvetydigt dokumenteret på det sted, siden stråling, og den tidligere bestrålede læsion ikke er det eneste sygdomssted.
10. Normalt QT-interval (QT) ved screening-EKG-evaluering, defineret som QT-interval korrigeret (Fridericia) (QTcF) på ≤ 450 millisekunder (ms) hos mænd på ≤ 470 msek. hos kvinder

11. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før tilmelding:

    • (ANC) Neutrofiler ≥ 1500 celler/μL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte.
    • Lymfocyttal ≥ 500/μL.
    • Blodpladetal ≥ 75.000/μL uden transfusion.
    • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL.
    • INR eller aPTT ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
    • AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN, med følgende undtagelser:

    Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 × ULN. Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 × ULN.

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau < 3 × ULN, kan tilmeldes.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
    • Serumlipase og amylase ≤ 1,5 × ULN
12. Alle patienter underrettes om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrev et skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og nationale retningslinjer, herunder Helsinki-erklæringen forud for enhver forsøgsrelateret intervention.
13. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg og studieprocedurer
14. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal en negativ graviditetstest være dokumenteret før indskrivning (inden for 14 dage før indskrivning)
15. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en eller flere yderst effektive præventionsformer, der resulterer i en lav fejlrate (< 1 % pr. år), når den anvendes konsekvent og korrekt, og at fortsætte dets anvendelse i 4 måneder efter den sidste dosis af brigatinib. Ingen hormonelle metoder og helst barrieremetode, der altid indeholder et sæddræbende middel, intrauterint apparat (IUD): intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner (med den forståelse, at dette er den eneste partner i hele undersøgelsens varighed) og seksuel afholdenhed.
16. For mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en eller flere yderst effektive former for prævention, der resulterer i en lav fejlrate [< 1 % pr. år], når den anvendes konsekvent og korrekt, og fortsætte med at bruge det i 4 måneder efter den sidste dosis af brigatinib. Mandlige patienter bør ikke donere sæd under denne undersøgelse og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af brigatinib.
17. Kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før indskrivning.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en kendt sensibiliserende mutation i genet for epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR).
2. Patienter med en kendt STK-1 Ligand ændring.
3. Patienter med en kendt MDM2-amplifikation.
4. Patienter med kendte ROS1-translokationer.
5. Patienter, der har modtaget nogen tidligere TKI, inklusive ALK-målrettede TKI'er eller enhver systemisk anticancerterapi for lokalt fremskreden eller metastasisk sygdom
6. Patienter, der har modtaget kemoterapi eller stråling inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet, undtagen stereotaktisk strålekirurgi (SRS) eller stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT)
7. Symptomatiske CNS-metastaser (parenkymale eller leptomeningeale), som er neurologisk ustabile eller krævede en stigende dosis kortikosteroider inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet
8. Har aktuel rygmarvskompression (symptomatisk eller asymptomatisk og påvist ved røntgenbillede). Patienter med leptomeningeal sygdom og uden ledningskompression er tilladt.
9. Andre maligniteter end NSCLC inden for 3 år før indskrivning (bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med helbredende hensigter, som var tilladt inden for 3 år)
10. Kvinder, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen.
11. Patienter, der modtog monoklonale antistoffer eller fik foretaget en større operation inden for 30 dage efter den første dosis af brigatinib (dag 1, cyklus1) eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure i løbet af undersøgelsen.
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pulmonal interstitiel sygdom, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet.
13. Har ukontrolleret hypertension. Patienter med hypertension bør være under behandling, når undersøgelsen starter for at kontrollere blodtrykket.
14. Positiv test for HIV. Alle patienter vil blive testet for HIV før inklusion i undersøgelsen; patienter, der tester positive for hiv, vil blive udelukket fra det kliniske studie.

15. Patienter med aktiv hepatitis B (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C.

    • Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af HBsAg) er kun kvalificerede, hvis de er negative for HBV-DNA.
    • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
16. Aktiv tuberkulose.
17. Alvorlige infektioner inden for 2 uger før inkluderet i undersøgelsen, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse.

18. Har betydelig, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:

    • såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller højere),
    • myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
    • ustabil angina inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
    • kongestiv hjertesvigt (CHF) inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
    • anamnese med klinisk signifikant atriel arytmi (inklusive klinisk signifikant bradyarytmi), som bestemt af den behandlende læge
    • enhver historie med ventrikulær arytmi
    • cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet BEMÆRK: Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % skal være på et stabilt medicinsk regime der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, eventuelt i samråd med en kardiolog.
19. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer .
20. Patienter med sygdomme eller tilstande, der forstyrrer deres evne til at forstå, følger og/eller overholder undersøgelsesprocedurer.
21. Anamnese med eller aktiv signifikant GI-blødning eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering) inden for 3 måneder efter den første dosis af brigatinib
22. Anamnese med blodtransfusion inden for 3 måneder efter blodudtagning til translationel forskning
23. Malabsorptionssyndrom eller anden GI-sygdom, der kan påvirke oral absorption af undersøgelseslægemidlet
24. Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
25. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
26. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for brigatinib eller dets hjælpestoffer
27. Bevis for enhver anden lidelse eller væsentlige laboratoriefund, der gør patienten uønsket til at deltage i undersøgelsen