Klinisk nytta av flytande biopsi hos Brigatinib ALK+-patienter (CUBIK)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna, ålder ≥ 18 år
2. ECOG-prestandastatus på 0-2
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad, Stage IIIB eller IV NSCLC enligt 8:e versionen av International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, dvs ALK+

4. Patienter som har dokumenterat lokal ALK-omläggning med någon av följande metoder:

   1. ett positivt resultat från Vysis® ALK Break-Apart fluorescens in situ hybridisering (FISH) Probe Kit; eller
   2. IHC med VENTANA ALK (D5F3) CDx-analys
5. Ingen tidigare behandling för stadium IIIB eller IV icke skivepitelvävnad NSCLC.
6. Med en förväntad livslängd ≥ 3 månader
7. Patienter som tidigare har fått neoadjuvant, adjuvant kemoterapi, strålbehandling eller kemoradioterapi med kurativ avsikt för icke-metastaserande sjukdom måste ha upplevt ett behandlingsfritt intervall på minst 6 månader från inskrivningen sedan den senaste kemoterapin, strålbehandlingen eller kemoterapin. -strålbehandling.
8. Obehandlade eller behandlade CNS-metastaser tillåtna, så länge som asymtomatiska och neurologiskt stabila
9. Patienter med minst 1 mätbar lesion, enligt definitionen i RECIST v1.1. Tidigare bestrålade lesioner kan endast betraktas som mätbara om sjukdomsprogression otvetydigt har dokumenterats på det stället sedan strålning och den tidigare bestrålade lesionen inte är det enda sjukdomsstället.
10. Normalt QT-intervall (QT) vid screening-EKG-utvärdering, definierat som QT-intervall korrigerat (Fridericia) (QTcF) på ≤ 450 millisekunder (ms) hos män på ≤ 470 msek hos kvinnor

11. Adekvat hematologisk funktion och organfunktion definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före inskrivning:

    • (ANC) Neutrofiler ≥ 1500 celler/μL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor.
    • Antal lymfocyter ≥ 500/μL.
    • Trombocytantal ≥ 75 000/μL utan transfusion.
    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL.
    • INR eller aPTT ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN). Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos.
    • AST, ALAT och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 × ULN, med följande undantag:

    Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALAT ≤ 5 × ULN. Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: alkaliskt fosfatas ≤ 5 × ULN.

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå < 3 × ULN kan inkluderas.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
    • Serumlipas och amylas ≤ 1,5 × ULN
12. Alla patienter underrättas om denna studies undersökningskaraktär och undertecknade ett skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella och nationella riktlinjer, inklusive Helsingforsdeklarationen, före varje försöksrelaterad intervention.
13. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök och studierutiner
14. För kvinnliga patienter i fertil ålder måste ett negativt graviditetstest ha dokumenterats före inskrivningen (inom 14 dagar före inskrivningen)
15. För kvinnliga fertila patienter, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en eller flera mycket effektiva former av preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (< 1 % per år) vid konsekvent och korrekt användning, och att fortsätta dess användning i 4 månader efter den sista dosen av brigatinib. Inga hormonella metoder och helst barriärmetod som alltid innehåller en spermiedödande medel, intrauterin enhet (IUD): intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomiserad partner (med förutsättning att detta är den enda partnern under hela studietiden) och sexuell avhållsamhet.
16. För manliga patienter med kvinnliga partner i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en eller flera mycket effektiva former av preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [< 1 % per år] när den används konsekvent och korrekt, och att fortsätta använda det i 4 månader efter den sista dosen av brigatinib. Manliga patienter ska inte donera spermier under denna studie och under minst 4 månader efter den sista dosen av brigatinib.
17. Kvinnor som inte är postmenopausala (≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före inskrivning.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med en känd sensibiliserande mutation i genen för epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR).
2. Patienter med en känd STK-1 Ligand förändring.
3. Patienter med en känd MDM2-förstärkning.
4. Patienter med en känd ROS1-translokation.
5. Patienter som fått någon tidigare TKI, inklusive ALK-riktade TKI eller någon systemisk anticancerterapi för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom
6. Patienter som har fått kemoterapi eller strålning inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet, förutom stereotaktisk strålkirurgi (SRS) eller stereotaktisk kroppsstrålningsterapi (SBRT)
7. Symtomatiska CNS-metastaser (parenkymala eller leptomeningeala) som är neurologiskt instabila eller som krävde en ökande dos av kortikosteroider inom 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet
8. Har aktuell ryggmärgskompression (symptomatisk eller asymtomatisk och upptäcks med röntgenbild). Patienter med leptomeningeal sjukdom och utan sladdkompression är tillåtna.
9. Andra maligniteter än NSCLC inom 3 år före inskrivningen (förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, vilket var tillåtet inom 3 år)
10. Kvinnor som är gravida, ammar eller tänker bli gravida under studien.
11. Patienter som fick monoklonala antikroppar eller genomgick en större operation inom 30 dagar efter den första dosen av brigatinib (dag 1, cykel 1) eller förväntade sig behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
12. Historik med idiopatisk lungfibros, lunginterstitiell sjukdom, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
13. Har okontrollerad hypertoni. Patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att kontrollera blodtrycket.
14. Positivt test för HIV. Alla patienter kommer att testas för HIV innan de inkluderas i studien; patienter som testar positivt för HIV kommer att exkluderas från den kliniska studien.

15. Patienter med aktiv hepatit B (kronisk eller akut, definierad som att de har ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C.

    • Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och frånvaro av HBsAg) är berättigade endast om de är negativa för HBV-DNA.
    • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om PCR är negativ för HCV-RNA.
16. Aktiv tuberkulos.
17. Allvarliga infektioner inom 2 veckor innan de inkluderas i studien, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.

18. Har betydande, okontrollerad eller aktiv hjärt-kärlsjukdom specifikt inklusive men inte begränsad till:

    • såsom New York Heart Association hjärtsjukdom (klass II eller högre),
    • hjärtinfarkt (MI) inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet
    • instabil angina inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet
    • kongestiv hjärtsvikt (CHF) inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet
    • anamnes på kliniskt signifikant förmaksarytmi (inklusive kliniskt signifikant bradyarytmi), som fastställts av den behandlande läkaren
    • någon historia av ventrikulär arytmi
    • cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet OBS: Patienter med känd kranskärlssjukdom, kronisk hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller vänsterkammars ejektionsfraktion < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens uppfattning, i samråd med en kardiolog vid behov.
19. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller gör att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer .
20. Patienter med sjukdomar eller tillstånd som stör deras förmåga att förstå följer och/eller följa studieprocedurer.
21. Historik av eller aktiv signifikant GI-blödning eller koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering) inom 3 månader efter den första dosen av brigatinib
22. Historik om blodtransfusion inom 3 månader efter blodtagning för translationell forskning
23. Malabsorptionssyndrom eller annan GI-sjukdom som kan påverka oral absorption av studieläkemedlet
24. Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.
25. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
26. Känd eller misstänkt överkänslighet mot brigatinib eller dess hjälpämnen
27. Bevis på någon annan störning eller betydande laboratoriefynd som gör att patienten inte är önskvärd att delta i studien