Klinische bruikbaarheid van vloeibare biopsie bij patiënten met Brigatinib ALK+ (CUBIK)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, ≥ 18 jaar oud
2. ECOG-prestatiestatus van 0-2
3. Histologisch of cytologisch bevestigd, stadium IIIB of IV NSCLC volgens de 8ste versie van de International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, dat wil zeggen ALK+

4. Patiënten die een lokale ALK-herschikking hebben gedocumenteerd op een van de volgende manieren:

   1. een positief resultaat van de Vysis® ALK Break-Apart fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) Probe Kit; of
   2. IHC met VENTANA ALK (D5F3) CDx-assay
5. Geen voorafgaande behandeling voor stadium IIIB of IV niet-plaveiselcel NSCLC.
6. Een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden
7. Patiënten die eerder neo-adjuvante, adjuvante chemotherapie, radiotherapie of chemo-radiotherapie hebben gekregen met curatieve intentie voor niet-gemetastaseerde ziekte, moeten een behandelingsvrij interval hebben gehad van ten minste 6 maanden vanaf inschrijving sinds de laatste chemotherapie, radiotherapie of chemo -radiotherapie.
8. Onbehandelde of behandelde CZS-metastasen toegestaan, mits asymptomatisch en neurologisch stabiel
9. Patiënten met ten minste 1 meetbare laesie, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbaar worden beschouwd als de ziekteprogressie op die plaats ondubbelzinnig is gedocumenteerd, aangezien bestraling en de eerder bestraalde laesie niet de enige plaats van ziekte is.
10. Normaal QT-interval (QT) bij screening ECG-evaluatie, gedefinieerd als gecorrigeerd QT-interval (Fridericia) (QTcF) van ≤ 450 milliseconden (msec) bij mannen van ≤ 470 msec bij vrouwen

11. Adequate hematologische en orgaanfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving:

    • (ANC) Neutrofielen ≥ 1500 cellen/μL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor.
    • Aantal lymfocyten ≥ 500/μl.
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/μl zonder transfusie.
    • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl.
    • INR of aPTT ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen.
    • AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN, met de volgende uitzonderingen:

    Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 × ULN. Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5 × ULN.

    • Serumbilirubine ≤ 1,5 × ULN. Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel < 3 × ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN
    • Serumlipase en amylase ≤ 1,5 × ULN
12. Alle patiënten worden op de hoogte gebracht van het onderzoekskarakter van deze studie en hebben een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend in overeenstemming met de institutionele en nationale richtlijnen, waaronder de Verklaring van Helsinki, voorafgaand aan enige studiegerelateerde interventie.
13. Bereidheid en vermogen om geplande bezoeken en studieprocedures na te leven
14. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve zwangerschapstest zijn gedocumenteerd voorafgaand aan de inschrijving (binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving).
15. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, overeenstemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag percentage mislukkingen (< 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik, en om door te gaan het gebruik gedurende 4 maanden na de laatste dosis brigatinib. Geen hormonale methoden en bij voorkeur barrièremethode die altijd een zaaddodend middel bevat, intra-uterien apparaat (IUD): intra-uterien hormoonafgiftesysteem (IUS), bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner (met dien verstande dat dit de enige partner is tijdens de hele duur van het onderzoek) , en seksuele onthouding.
16. Voor mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd, toestemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag faalpercentage [< 1% per jaar] bij consistent en correct gebruik, en om het gebruik ervan voort te zetten gedurende 4 maanden na de laatste dosis brigatinib. Mannelijke patiënten mogen tijdens dit onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis brigatinib geen sperma doneren.
17. Vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een bekende sensibiliserende mutatie in het gen voor de epidermale groeifactorreceptor (EGFR).
2. Patiënten met een bekende STK-1 Ligand-verandering.
3. Patiënten met een bekende MDM2-amplificatie.
4. Patiënten met een bekende ROS1-translocatie.
5. Patiënten die een eerdere TKI hebben gekregen, inclusief ALK-gerichte TKI's of een systemische antikankertherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte
6. Patiënten die binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel chemotherapie of bestraling hebben gekregen, behalve stereotactische radiochirurgie (SRS) of stereotactische lichaamsstralingstherapie (SBRT)
7. Symptomatische CZS-metastasen (parenchymaal of leptomeningeaal) die neurologisch onstabiel zijn of een toenemende dosis corticosteroïden vereisten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
8. Heb huidige compressie van het ruggenmerg (symptomatisch of asymptomatisch en gedetecteerd door radiografische beeldvorming). Patiënten met leptomeningeale ziekte en zonder navelstrengcompressie zijn toegestaan.
9. Maligniteiten anders dan NSCLC binnen 3 jaar voorafgaand aan inschrijving (behalve voor adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, carcinoma in situ van de cervix, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, die binnen 3 jaar waren toegestaan)
10. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
11. Patiënten die monoklonale antilichamen kregen of een grote operatie ondergingen binnen 30 dagen na de eerste dosis brigatinib (dag 1, cyclus 1) of die anticipeerden op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
12. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pulmonale interstitiële ziekte, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
13. Heb ongecontroleerde hypertensie. Patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te houden.
14. Positieve test op HIV. Alle patiënten zullen worden getest op HIV voorafgaand aan opname in het onderzoek; patiënten die positief testen op HIV zullen worden uitgesloten van de klinische studie.

15. Patiënten met actieve hepatitis B (chronisch of acuut; gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C.

    • Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en afwezigheid van HBsAg) komen alleen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA.
    • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
16. Actieve tuberculose.
17. Ernstige infecties binnen 2 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.

18. Een significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoening hebben, met name inclusief maar niet beperkt tot:

    • zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger),
    • myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
    • onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
    • congestief hartfalen (CHF) binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
    • geschiedenis van klinisch significante atriale aritmie (inclusief klinisch significante bradyaritmie), zoals vastgesteld door de behandelend arts
    • elke voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie
    • cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel OPMERKING: Patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen dat niet aan de bovenstaande criteria voldoet, of een linkerventrikelejectiefractie < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen die naar het oordeel van de behandelend arts, eventueel in overleg met een cardioloog, optimaal is.
19. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of waardoor de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties .
20. Patiënten met ziekten of aandoeningen die hun vermogen om de studieprocedures te volgen en/of na te leven belemmeren.
21. Voorgeschiedenis van of actieve significante gastro-intestinale bloeding of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische anticoagulatie) binnen 3 maanden na de eerste dosis brigatinib
22. Geschiedenis van bloedtransfusie binnen 3 maanden na bloedafname voor translationeel onderzoek
23. Malabsorptiesyndroom of andere gastro-intestinale ziekte die de orale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden
24. Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
25. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
26. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor brigatinib of zijn hulpstoffen
27. Bewijs van een andere stoornis of significante laboratoriumbevinding die de patiënt onwenselijk maakt om aan het onderzoek deel te nemen