Klinisk nytte av flytende biopsi hos Brigatinib ALK+ pasienter (CUBIK)

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne, i alderen ≥ 18 år
2. ECOG-ytelsesstatus på 0-2
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet, Stage IIIB eller IV NSCLC i henhold til 8. versjon av International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, det vil si ALK+

4. Pasienter som har dokumentert lokal ALK-omorganisering ved hjelp av en av følgende metoder:

   1. et positivt resultat fra Vysis® ALK Break-Apart fluorescens in situ hybridisering (FISH) Probe Kit; eller
   2. IHC med VENTANA ALK (D5F3) CDx-analyse
5. Ingen tidligere behandling for stadium IIIB eller IV ikke-plateepitel NSCLC.
6. Forventet levetid ≥ 3 måneder
7. Pasienter som tidligere har mottatt neo-adjuvant, adjuvant kjemoterapi, strålebehandling eller kjemo-strålebehandling med kurativ hensikt for ikke-metastatisk sykdom, må ha opplevd et behandlingsfritt intervall på minst 6 måneder fra påmelding siden siste kjemoterapi, strålebehandling eller kjemoterapi -strålebehandling.
8. Ubehandlede eller behandlede CNS-metastaser tillatt, så lenge de er asymptomatiske og nevrologisk stabile
9. Pasienter med minst 1 målbar lesjon, som definert av RECIST v1.1. Tidligere bestrålte lesjoner kan kun betraktes som målbare dersom sykdomsprogresjon er utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling og den tidligere bestrålte lesjonen ikke er det eneste sykdomsstedet.
10. Normalt QT-intervall (QT) ved screening-EKG-evaluering, definert som QT-intervall korrigert (Fridericia) (QTcF) på ≤ 450 millisekunder (ms) hos menn på ≤ 470 msek hos kvinner

11. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før påmelding:

    • (ANC) Nøytrofiler ≥ 1500 celler/μL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor.
    • Lymfocyttantall ≥ 500/μL.
    • Blodplateantall ≥ 75 000/μL uten transfusjon.
    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL.
    • INR eller aPTT ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN). Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
    • AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN, med følgende unntak:

    Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 × ULN. Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 × ULN.

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå < 3 × ULN kan bli registrert.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
    • Serumlipase og amylase ≤ 1,5 × ULN
12. Alle pasienter blir varslet om undersøkelseskarakteren til denne studien og signerte et skriftlig informert samtykke i samsvar med institusjonelle og nasjonale retningslinjer, inkludert Helsinki-erklæringen før enhver prøverelatert intervensjon.
13. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk og studieprosedyrer
14. For kvinnelige pasienter i fertil alder må en negativ graviditetstest ha blitt dokumentert før påmelding (innen 14 dager før påmelding)
15. For kvinnelige pasienter i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke en(e) svært effektiv form(er) for prevensjon som resulterer i en lav feilrate (< 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, og å fortsette bruk i 4 måneder etter siste dose av brigatinib. Ingen hormonelle metoder og fortrinnsvis barrieremetode som alltid inneholder et sæddrepende middel, intrauterin enhet (IUD): intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner (med den forståelse at dette er den eneste partneren under hele studiens varighet) , og seksuell avholdenhet.
16. For mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke en eller flere svært effektive former for prevensjon som resulterer i en lav feilrate [< 1 % per år] når den brukes konsekvent og riktig, og fortsette bruken i 4 måneder etter siste dose av brigatinib. Mannlige pasienter bør ikke donere sæd under denne studien og i minst 4 måneder etter siste dose brigatinib.
17. Kvinner som ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-indusert amenoré) eller kirurgisk sterile må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før registrering.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med en kjent sensibiliserende mutasjon i genet for epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR).
2. Pasienter med en kjent STK-1 Ligand endring.
3. Pasienter med kjent MDM2-amplifikasjon.
4. Pasienter med kjente ROS1-translokasjoner.
5. Pasienter som har mottatt tidligere TKI, inkludert ALK-målrettede TKI-er eller systemisk kreftbehandling for lokalt avansert eller metastasisk sykdom
6. Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller stråling innen 14 dager etter første dose av studiemedikamentet, bortsett fra stereotaktisk strålekirurgi (SRS) eller stereotaktisk strålebehandling (SBRT)
7. Symptomatiske CNS-metastaser (parenkymale eller leptomeningeale) som er nevrologisk ustabile eller som krever en økende dose kortikosteroider innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet
8. Har nåværende ryggmargskompresjon (symptomatisk eller asymptomatisk og oppdaget ved røntgenbilde). Pasienter med leptomeningeal sykdom og uten ledningskompresjon er tillatt.
9. Andre maligniteter enn NSCLC innen 3 år før innmelding (bortsett fra tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, karsinom in situ i livmorhalsen, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, som ble tillatt innen 3 år)
10. Kvinner som er gravide, ammer eller har til hensikt å bli gravide under studien.
11. Pasienter som mottok monoklonale antistoffer eller gjennomgikk større operasjoner innen 30 dager etter den første dosen av brigatinib (dag 1, syklus1) eller forventet behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien.
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungeinterstitiell sykdom, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet.
13. Har ukontrollert hypertensjon. Pasienter med hypertensjon bør være under behandling ved studiestart for å kontrollere blodtrykket.
14. Positiv test for HIV. Alle pasienter vil bli testet for HIV før de blir inkludert i studien; Pasienter som tester positive for HIV vil bli ekskludert fra den kliniske studien.

15. Pasienter med aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt; definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C.

    • Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og fravær av HBsAg) er kun kvalifisert hvis de er negative for HBV-DNA.
    • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV RNA.
16. Aktiv tuberkulose.
17. Alvorlige infeksjoner innen 2 uker før de ble inkludert i studien, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.

18. Har betydelig, ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom spesifikt inkludert, men ikke begrenset til:

    • slik som New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere),
    • hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet
    • ustabil angina innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet
    • kongestiv hjertesvikt (CHF) innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet
    • historie med klinisk signifikant atriearytmi (inkludert klinisk signifikant bradyarytmi), som bestemt av behandlende lege
    • noen historie med ventrikulær arytmi
    • cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet MERK: Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med en kardiolog hvis det er hensiktsmessig.
19. Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner .
20. Pasienter med sykdommer eller tilstander som forstyrrer deres evne til å forstå følger og/eller overholder studieprosedyrer.
21. Anamnese med eller aktiv signifikant GI-blødning eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon) innen 3 måneder etter den første dosen av brigatinib
22. Historie med blodoverføring innen 3 måneder etter blodprøvetaking for translasjonsforskning
23. Malabsorpsjonssyndrom eller annen GI-sykdom som kan påvirke oral absorpsjon av studiemedikamentet
24. Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre.
25. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
26. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor brigatinib eller dets hjelpestoffer
27. Bevis på andre lidelser eller betydelige laboratoriefunn som gjør pasienten uønsket til å delta i studien