Użyteczność kliniczna płynnej biopsji u pacjentów z brygatynibem ALK+ (CUBIK)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥ 18 lat
2. Stan wydajności ECOG 0-2
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NDRP w stopniu zaawansowania IIIB lub IV według 8. wersji International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, czyli ALK+

4. Pacjenci, u których udokumentowano lokalną rearanżację ALK za pomocą jednej z następujących metod:

   1. pozytywny wynik zestawu sondy Vysis® ALK Break-Apart do fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH); Lub
   2. IHC z testem VENTANA ALK (D5F3) CDx
5. Brak wcześniejszego leczenia niepłaskonabłonkowego NSCLC w stadium IIIB lub IV.
6. Mając oczekiwaną długość życia ≥ 3 miesiące
7. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej neoadiuwantową, adjuwantową chemioterapię, radioterapię lub chemio-radioterapię z zamiarem wyleczenia choroby bez przerzutów, muszą mieć przerwę w leczeniu wynoszącą co najmniej 6 miesięcy od czasu włączenia do ostatniej chemioterapii, radioterapii lub chemioterapii -radioterapia.
8. Dozwolone są nieleczone lub leczone przerzuty do OUN, o ile są bezobjawowe i neurologicznie stabilne
9. Pacjenci z co najmniej 1 mierzalną zmianą, zgodnie z definicją RECIST v1.1. Wcześniej napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalne tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu, ponieważ napromieniowana zmiana nie jest jedynym miejscem choroby.
10. Prawidłowy odstęp QT (QT) w przesiewowej ocenie EKG, zdefiniowany jako skorygowany odstęp QT (Fridericia) (QTcF) ≤ 450 milisekund (ms) u mężczyzn ≤ 470 ms u kobiet

11. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed włączeniem:

    • (ANC) Neutrofile ≥ 1500 komórek/μl bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów.
    • Liczba limfocytów ≥ 500/μl.
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/μl bez transfuzji.
    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl.
    • INR lub aPTT ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
    • AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × GGN, z następującymi wyjątkami:

    Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i/lub AlAT ≤ 5 × GGN. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza zasadowa ≤ 5 × GGN.

    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 × GGN. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest mniejsze niż 3 × ULN, mogą zostać włączeni do badania.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN
    • Lipaza i amylaza w surowicy ≤ 1,5 × GGN
12. Wszyscy pacjenci zostali powiadomieni o eksperymentalnym charakterze tego badania i podpisali pisemną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i krajowymi, w tym Deklaracją Helsińską, przed jakąkolwiek interwencją związaną z badaniem.
13. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt i procedur badawczych
14. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed włączeniem (w ciągu 14 dni przed włączeniem) należy udokumentować ujemny wynik testu ciążowego.
15. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i (lub) partnera) na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (< 1% rocznie) oraz kontynuowanie jego stosowanie przez 4 miesiące po ostatniej dawce brygatynibu. Brak metod hormonalnych, najlepiej metoda barierowa zawsze zawierająca środek plemnikobójczy, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD): wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii (przy założeniu, że jest to jedyny partner podczas całego okresu badania) i abstynencji seksualnej.
16. W przypadku pacjentów płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, zgoda (przez pacjenta i/lub partnerkę) na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń [< 1% rocznie], jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo, i kontynuować jego stosowanie przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki brygatynibu. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas tego badania i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki brygatynibu.
17. Kobiety, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub które nie są jałowe chirurgicznie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed włączeniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci ze znaną uczulającą mutacją w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).
2. Pacjenci ze znaną zmianą ligandu STK-1.
3. Pacjenci ze znaną amplifikacją MDM2.
4. Pacjenci ze znaną translokacją ROS1.
5. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej jakiekolwiek TKI, w tym TKI ukierunkowane na ALK, lub jakąkolwiek ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami
6. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię lub radioterapię w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) lub stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT)
7. Objawowe przerzuty do OUN (miąższowe lub opon mózgowo-rdzeniowych), które są niestabilne neurologicznie lub wymagały zwiększenia dawki kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
8. Mieć obecny ucisk rdzenia kręgowego (objawowy lub bezobjawowy i wykryty przez obrazowanie radiograficzne). Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych i bez ucisku pępowiny są dopuszczone.
9. Nowotwory inne niż NSCLC w ciągu 3 lat przed włączeniem (z wyjątkiem odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy, miejscowego raka gruczołu krokowego leczonego chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, które były dozwolone w ciągu 3 lat)
10. Kobiety w ciąży, karmiące lub zamierzające zajść w ciążę podczas badania.
11. Pacjenci, którzy otrzymali przeciwciała monoklonalne lub przeszli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni od podania pierwszej dawki brygatynibu (dzień 1, cykl 1) lub przewidywali konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
12. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, choroby śródmiąższowej płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
13. Mieć niekontrolowane nadciśnienie. W momencie włączenia do badania pacjenci z nadciśnieniem powinni być leczeni w celu kontroli ciśnienia krwi.
14. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV. Wszyscy pacjenci zostaną przebadani na obecność wirusa HIV przed włączeniem do badania; pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV zostaną wykluczeni z badania klinicznego.

15. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym; zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C.

    • Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przebytym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb] i brak HBsAg) kwalifikują się tylko wtedy, gdy mają ujemny wynik badania HBV DNA.
    • Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.
16. Aktywna gruźlica.
17. Ciężkie infekcje w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.

18. Mają znaczącą, niekontrolowaną lub czynną chorobę układu krążenia, w szczególności, ale nie wyłącznie:

    • takie jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa),
    • zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    • niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    • zastoinowa niewydolność serca (CHF) w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku
    • historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu przedsionkowego (w tym klinicznie istotnej bradyarytmii), zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego
    • jakakolwiek historia arytmii komorowych
    • incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku UWAGA: Pacjenci z rozpoznaną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% muszą być na stabilnym schemacie leczenia zoptymalizowane w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
19. Wszelkie inne choroby, dysfunkcje metaboliczne, wyniki badań fizykalnych lub badań laboratoryjnych dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia .
20. Pacjenci z chorobami lub stanami, które zakłócają ich zdolność rozumienia, przestrzegają i/lub stosują się do procedur badania.
21. Występowanie lub czynne istotne krwawienie z przewodu pokarmowego lub koagulopatia (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego) w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki brygatynibu
22. Historia transfuzji krwi w ciągu 3 miesięcy od pobrania krwi do badań translacyjnych
23. Zespół złego wchłaniania lub inna choroba przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie badanego leku po podaniu doustnym
24. Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny.
25. Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
26. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na brygatynib lub jego substancje pomocnicze
27. Dowód na jakiekolwiek inne zaburzenie lub istotne wyniki badań laboratoryjnych, które sprawiają, że pacjent jest niepożądany do udziału w badaniu