Klinická užitečnost tekuté biopsie u pacientů s brigatinibem ALK+ (CUBIK)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let
2. Stav výkonu ECOG 0-2
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IIIB nebo IV NSCLC podle 8. verze International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, tedy ALK+

4. Pacienti, kteří zdokumentovali lokálně přeuspořádání ALK jednou z následujících metod:

   1. pozitivní výsledek ze soupravy sondy pro fluorescenční hybridizaci in situ (FISH) Vysis® ALK Break-Apart; nebo
   2. IHC s VENTANA ALK (D5F3) CDx testem
5. Žádná předchozí léčba neskvamózního NSCLC stadia IIIB nebo IV.
6. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce
7. Pacienti, kteří dříve podstoupili neoadjuvantní, adjuvantní chemoterapii, radioterapii nebo chemoradioterapii s kurativním záměrem pro nemetastatické onemocnění, musí mít od poslední chemoterapie, radioterapie nebo chemoterapie období bez léčby alespoň 6 měsíců od zařazení do studie. -radioterapie.
8. Neléčené nebo léčené metastázy do CNS povoleny, pokud jsou asymptomatické a neurologicky stabilní
9. Pacienti s alespoň 1 měřitelnou lézí, jak je definováno v RECIST v1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě jednoznačně dokumentována od ozařování a dříve ozářená léze není jediným místem onemocnění.
10. Normální QT interval (QT) při screeningovém vyhodnocení EKG, definovaný jako QT interval korigovaný (Fridericia) (QTcF) ≤ 450 milisekund (ms) u mužů ≤ 470 ms u žen

11. Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před zařazením:

    • (ANC) Neutrofily ≥ 1500 buněk/μl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
    • Počet lymfocytů ≥ 500/μL.
    • Počet krevních destiček ≥ 75 000/μl bez transfuze.
    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl.
    • INR nebo aPTT ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
    • AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN, s následujícími výjimkami:

    Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN. Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN.

    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru < 3 × ULN.
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN
    • Sérová lipáza a amyláza ≤ 1,5 × ULN
12. Všichni pacienti jsou informováni o výzkumné povaze této studie a podepsaný písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a národními směrnicemi, včetně Helsinské deklarace před jakýmkoliv zásahem souvisejícím se studií.
13. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy a studijní postupy
14. U pacientek ve fertilním věku musí být před zařazením do studie (do 14 dnů před zařazením) zdokumentován negativní těhotenský test.
15. U pacientek ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání (< 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně, a pokračovat jeho užívání po dobu 4 měsíců po poslední dávce brigatinibu. Žádné hormonální metody a nejlépe bariérová metoda vždy obsahující spermicid, nitroděložní tělísko (IUD): nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), bilaterální tubární okluze, vasektomie partnera (s tím, že je to jediný partner za celou dobu trvání studie) a sexuální abstinence.
16. U pacientů mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně], pokud je používána důsledně a správně, a pokračovat v jeho užívání po dobu 4 měsíců po poslední dávce brigatinibu. Muži by neměli darovat spermie během této studie a alespoň 4 měsíce po poslední dávce brigatinibu.
17. Ženy, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey neindukované terapií) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zařazením.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se známou senzibilizující mutací v genu receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR).
2. Pacienti se známou změnou ligandu STK-1.
3. Pacienti se známou amplifikací MDM2.
4. Pacienti se známou translokací ROS1.
5. Pacienti, kteří dříve dostávali TKI, včetně TKI cílených na ALK nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbu lokálně pokročilého nebo metastázujícího onemocnění
6. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo ozařování do 14 dnů od první dávky studovaného léku, s výjimkou stereotaktické radiochirurgie (SRS) nebo stereotaktické radiační terapie těla (SBRT)
7. Symptomatické metastázy do CNS (parenchymální nebo leptomeningeální), které jsou neurologicky nestabilní nebo vyžadují zvýšení dávky kortikosteroidů během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
8. Mít současnou kompresi míchy (symptomatickou nebo asymptomatickou a detekovanou rentgenovým zobrazením). Pacienti s leptomeningeálním onemocněním a bez komprese míchy jsou povoleni.
9. Malignity jiné než NSCLC během 3 let před zařazením do studie (s výjimkou adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, karcinomu in situ děložního čípku, lokalizovaného karcinomu prostaty léčeného chirurgicky s kurativním záměrem, které byly povoleny do 3 let)
10. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během studie.
11. Pacienti, kteří dostávali monoklonální protilátky nebo podstoupili velký chirurgický zákrok do 30 dnů od první dávky brigatinibu (den 1, cyklus 1) nebo očekávali potřebu velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
12. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, plicního intersticiálního onemocnění, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
13. Mít nekontrolovanou hypertenzi. Pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni ke kontrole krevního tlaku.
14. Pozitivní test na HIV. Všichni pacienti budou před zařazením do studie testováni na HIV; pacienti s pozitivním testem na HIV budou z klinické studie vyloučeni.

15. Pacienti s aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C.

    • Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg) jsou vhodní pouze v případě, že jsou negativní na HBV DNA.
    • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
16. Aktivní tuberkulóza.
17. Závažné infekce během 2 týdnů před zařazením do studie, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.

18. Trpíte významným, nekontrolovaným nebo aktivním kardiovaskulárním onemocněním, včetně, ale bez omezení na:

    • jako je srdeční choroba New York Heart Association (třída II nebo vyšší),
    • infarktu myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
    • nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
    • městnavé srdeční selhání (CHF) do 6 měsíců od první dávky studovaného léku
    • anamnéza klinicky významné síňové arytmie (včetně klinicky významné bradyarytmie), jak určí ošetřující lékař
    • jakákoliv anamnéza ventrikulární arytmie
    • cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku POZNÁMKA: Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu která je optimalizována podle názoru ošetřujícího lékaře, případně po konzultaci s kardiologem.
19. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .
20. Pacienti s nemocemi nebo stavy, které narušují jejich schopnost porozumět, dodržují a/nebo dodržují postupy studie.
21. Anamnéza nebo aktivní významné GI krvácení nebo koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace) do 3 měsíců po první dávce brigatinibu
22. Historie krevní transfuze do 3 měsíců od odběru krve pro translační výzkum
23. Malabsorpční syndrom nebo jiné GI onemocnění, které by mohlo ovlivnit perorální absorpci studovaného léku
24. Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
25. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
26. Známá nebo předpokládaná hypersenzitivita na brigatinib nebo jeho pomocné látky
27. Důkaz jakékoli jiné poruchy nebo významného laboratorního nálezu, kvůli kterému je pacient nežádoucí účastnit se studie