Utilidad clínica de la biopsia líquida en pacientes con Brigatinib ALK+ (CUBIK)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, ≥ 18 años
2. Estado funcional ECOG de 0-2
3. CPCNP en estadio IIIB o IV confirmado histológica o citológicamente según la 8.ª versión del manual de estadificación en oncología torácica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón, es decir, ALK+

4. Pacientes que han documentado un reordenamiento local de ALK por uno de los siguientes métodos:

   1. un resultado positivo del kit de sonda de hibridación fluorescente in situ (FISH) Vysis® ALK Break-Apart; o
   2. IHC con ensayo VENTANA ALK (D5F3) CDx
5. Sin tratamiento previo para NSCLC no escamoso en estadio IIIB o IV.
6. Tener una esperanza de vida ≥ 3 meses
7. Los pacientes que hayan recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante, radioterapia o quimiorradioterapia con intención curativa para la enfermedad no metastásica deben haber experimentado un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses desde la inscripción desde la última quimioterapia, radioterapia o quimioterapia. -radioterapia.
8. Metástasis del SNC no tratadas o tratadas permitidas, siempre que sean asintomáticas y neurológicamente estables
9. Pacientes con al menos 1 lesión medible, según lo definido por RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas solo se pueden considerar medibles si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio, ya que la radiación y la lesión previamente irradiada no son el único sitio de la enfermedad.
10. Intervalo QT normal (QT) en la evaluación del ECG de detección, definido como intervalo QT corregido (Fridericia) (QTcF) de ≤ 450 milisegundos (mseg) en hombres de ≤ 470 mseg en mujeres

11. Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción:

    • (ANC) Neutrófilos ≥ 1500 células/μL sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos.
    • Recuento de linfocitos ≥ 500/μL.
    • Recuento de plaquetas ≥ 75.000/μL sin transfusión.
    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL.
    • INR o aPTT ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN). Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
    • AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN, con las siguientes excepciones:

    Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN. Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN.

    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica < 3 × LSN.
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
    • Lipasa y amilasa séricas ≤ 1,5 × LSN
12. Todos los pacientes son notificados de la naturaleza de investigación de este estudio y firman un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y nacionales, incluida la Declaración de Helsinki antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.
13. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio.
14. Para pacientes mujeres en edad fértil, se debe haber documentado una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
15. Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o la pareja) para usar una forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulte en una baja tasa de fracaso (< 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 4 meses después de la última dosis de brigatinib. Sin métodos hormonales y preferiblemente método de barrera siempre con espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada (en el entendimiento de que esta es la única pareja durante todo el estudio) y abstinencia sexual.
16. Para los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para usar una(s) forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulta(n) en una baja tasa de fracaso [< 1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 4 meses después de la última dosis de brigatinib. Los pacientes varones no deben donar esperma durante este estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis de brigatinib.
17. Las mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con una mutación sensibilizante conocida en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
2. Pacientes con una alteración conocida del Ligando STK-1.
3. Pacientes con una amplificación conocida de MDM2.
4. Pacientes con translocaciones conocidas de ROS1.
5. Pacientes que recibieron cualquier TKI previo, incluidos los TKI dirigidos a ALK o cualquier terapia anticancerosa sistémica para enfermedad metastásica o localmente avanzada
6. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radiación dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto radiocirugía estereotáctica (SRS) o radioterapia corporal estereotáctica (SBRT)
7. Metástasis del SNC sintomáticas (parenquimatosas o leptomeníngeas) que son neurológicamente inestables o requieren una dosis creciente de corticosteroides dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
8. Tiene compresión actual de la médula espinal (sintomática o asintomática y detectada por imágenes radiográficas). Se permite pacientes con enfermedad leptomeníngea y sin compresión medular.
9. Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 3 años anteriores a la inscripción (excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, que se permitieron dentro de los 3 años)
10. Mujeres embarazadas, lactantes o con la intención de quedar embarazadas durante el estudio.
11. Pacientes que recibieron anticuerpos monoclonales o que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de brigatinib (Día 1, Ciclo 1) o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
12. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad intersticial pulmonar, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección.
13. Tener hipertensión no controlada. Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para controlar la presión arterial.
14. Prueba positiva para el VIH. A todos los pacientes se les hará la prueba del VIH antes de su inclusión en el estudio; los pacientes que den positivo para el VIH serán excluidos del estudio clínico.

15. Pacientes con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C.

    • Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y ausencia de HBsAg) son elegibles solo si son negativos para el ADN del VHB.
    • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
16. Tuberculosis activa.
17. Infecciones graves en las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

18. Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa que incluye específicamente pero no se limita a:

    • como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o mayor),
    • infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
    • angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
    • insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
    • antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (incluida la bradiarritmia clínicamente significativa), según lo determine el médico tratante
    • cualquier historial de arritmia ventricular
    • accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio que se optimice a juicio del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si procede.
19. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o que ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento. .
20. Pacientes con enfermedades o condiciones que interfieren con su capacidad de entender, seguir y/o cumplir con los procedimientos del estudio.
21. Antecedentes de sangrado GI significativo activo o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica) dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de brigatinib
22. Historial de transfusión de sangre dentro de los 3 meses posteriores a la extracción de sangre para investigación traslacional
23. Síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción oral del fármaco del estudio.
24. Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
25. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
26. Hipersensibilidad conocida o sospechada a brigatinib o a sus excipientes
27. Evidencia de cualquier otro trastorno o hallazgo de laboratorio significativo que haga que el paciente no desee participar en el estudio