液体活检在 Brigatinib ALK+ 患者中的临床应用 (CUBIK)

纳入标准：

1. 男女不限，年龄≥18岁
2. ECOG 性能状态 0-2
3. 经组织学或细胞学证实，根据国际肺癌研究学会胸部肿瘤分期手册第 8 版的 IIIB 或 IV 期 NSCLC，即 ALK+

4. 通过以下方法之一记录了局部 ALK 重排的患者：

   1. Vysis® ALK 分离荧光原位杂交 (FISH) 探针试剂盒的阳性结果；或者
   2. IHC 与 VENTANA ALK (D5F3) CDx 测定
5. IIIB 期或 IV 期非鳞状 NSCLC 无既往治疗。
6. 预期寿命≥3个月
7. 既往接受过以治愈非转移性疾病为目的的新辅助、辅助化疗、放疗或化放疗的患者，自上次化疗、放疗或化疗以来，必须经历至少 6 个月的无治疗间隔-放射治疗。
8. 允许未经治疗或治疗的 CNS 转移，只要无症状且神经功能稳定
9. 具有至少 1 个可测量病变的患者，如 RECIST v1.1 所定义。 仅当自辐射以来在该部位明确记录了疾病进展并且先前照射的病灶不是唯一的疾病部位时，才能将先前照射的病灶视为可测量的。
10. 筛查心电图评估的正常 QT 间期 (QT)，定义为男性 QT 间期校正 (Fridericia) (QTcF) ≤ 450 毫秒 (msec)，女性 ≤ 470 毫秒

11. 足够的血液学和器官功能由入组前 14 天内获得的以下实验室结果定义：

    • (ANC) 中性粒细胞 ≥ 1500 个细胞/μL，无粒细胞集落刺激因子支持。
    • 淋巴细胞计数≥500/μL。
    • 未输血时血小板计数≥ 75,000/μL。
    • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL。
    • INR 或 aPTT ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)。 这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗的患者应服用稳定的剂量。
    • AST、ALT 和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN，以下情况除外：

    有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 × ULN。 有肝或骨转移记录的患者：碱性磷酸酶 ≤ 5 × ULN。

    • 血清胆红素 ≤ 1.5 × ULN。 可以招募血清胆红素水平 < 3 × ULN 的已知吉尔伯特病患者。
    • 血清肌酐≤ 1.5 × ULN
    • 血清脂肪酶和淀粉酶 ≤ 1.5 × ULN
12. 所有患者都被告知本研究的研究性质，并根据机构和国家指南签署书面知情同意书，包括在任何与试验相关的干预之前的赫尔辛基宣言。
13. 愿意并有能力遵守预定的访问和研究程序
14. 对于有生育能力的女性患者，必须在入组前（入组前 14 天内）记录妊娠试验阴性
15. 对于有生育能力的女性患者，同意（由患者和/或伴侣）使用高度有效的避孕方式，在持续和正确使用时失败率较低（每年 < 1%），并继续它在最后一次布加替尼剂量后使用了 4 个月。 没有激素方法，最好是始终含有杀精子剂的屏障方法，宫内节育器 (IUD)：宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、输精管结扎伴侣（前提是这是整个研究期间唯一的伴侣）和禁欲。
16. 对于有育龄女性伴侣的男性患者，同意（由患者和/或伴侣）使用高度有效的避孕方法，如果持续和正确使用，失败率较低 [每年 < 1%]，并在最后一次布加替尼给药后继续使用 4 个月。 男性患者不应在本研究期间和布加替尼最后一次给药后至少 4 个月内捐献精子。
17. 非绝经后（≥ 12 个月的非治疗性闭经）或手术绝育的女性必须在入组前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。

排除标准：

1. 表皮生长因子受体 (EGFR) 基因已知致敏突变的患者。
2. 具有已知 STK-1 配体改变的患者。
3. 具有已知 MDM2 扩增的患者。
4. 具有已知 ROS1 易位的患者。
5. 既往接受过任何 TKI 的患者，包括 ALK 靶向 TKI 或针对局部晚期或转移性疾病的任何全身抗癌治疗
6. 在研究药物首次给药后 14 天内接受过化疗或放疗的患者，立体定向放射外科 (SRS) 或立体定向放射治疗 (SBRT) 除外
7. 有症状的 CNS 转移（实质或软脑膜），神经系统不稳定或在研究药物首次给药前 7 天内需要增加皮质类固醇剂量
8. 目前有脊髓受压（有症状或无症状，通过放射成像检测）。 允许患有软脑膜疾病且没有脊髓受压的患者。
9. 入组前 3 年内除 NSCLC 以外的恶性肿瘤（经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌除外，允许在 3 年内）
10. 在研究期间怀孕、哺乳或打算怀孕的女性。
11. 在布加替尼首次给药后 30 天内（第 1 天，周期 1）接受单克隆抗体或接受过大手术的患者，或预计在研究过程中需要接受大手术的患者。
12. 特发性肺纤维化、肺间质病、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎的病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。
13. 有不受控制的高血压。 高血压患者应在进入研究时接受治疗以控制血压。
14. 艾滋病毒检测呈阳性。 在纳入研究之前，所有患者都将接受 HIV 检测； HIV 检测呈阳性的患者将被排除在临床研究之外。

15. 患有活动性乙型肝炎（慢性或急性；定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎的患者。

    • 过去有乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 且不存在 HBsAg）的患者只有在 HBV DNA 呈阴性时才符合条件。
    • 只有当 PCR 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
16. 活动性肺结核。
17. 纳入研究前2周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。

18. 患有严重的、不受控制的或活跃的心血管疾病，具体包括但不限于：

    • 例如纽约心脏协会心脏病（II 级或更高级别），
    • 研究药物首次给药前 6 个月内发生过心肌梗死 (MI)
    • 研究药物首次给药前 6 个月内出现不稳定型心绞痛
    • 首次服用研究药物后 6 个月内出现充血性心力衰竭 (CHF)
    • 由主治医师确定的有临床意义的房性心律失常（包括有临床意义的缓慢性心律失常）的病史
    • 任何室性心律失常病史
    • 研究药物首次给药前 6 个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作 注意：患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数 < 50% 的患者必须采用稳定的医疗方案根据主治医师的意见进行优化，并在适当时咨询心脏病专家。
19. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现合理怀疑某种疾病或病症，这些疾病或病症禁忌使用研究药物或可能影响结果的解释或使患者处于治疗并发症的高风险中.
20. 患有干扰其理解能力的疾病或病症的患者遵循和/或遵守研究程序。
21. 布加替尼首次给药后 3 个月内有明显胃肠道出血或凝血病史或活动性显着胃肠道出血或凝血病（在没有治疗性抗凝治疗的情况下）
22. 用于转化研究的抽血后 3 个月内的输血史
23. 吸收不良综合征或其他可能影响研究药物口服吸收的胃肠道疾病
24. 腹部游离气体的证据不能用穿刺术或最近的外科手术来解释。
25. 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
26. 已知或怀疑对布加替尼或其赋形剂过敏
27. 使患者不希望参加研究的任何其他疾病或重要实验室发现的证据