Utilidade Clínica da Biópsia Líquida em Pacientes com Brigatinibe ALK+ (CUBIK)

Critério de inclusão:

1. Masculino ou feminino, com idade ≥ 18 anos
2. Status de desempenho ECOG de 0-2
3. Confirmado histologicamente ou citologicamente, Estágio IIIB ou IV NSCLC de acordo com a 8ª versão da Associação Internacional para o Estudo do Manual de Estadiamento do Câncer de Pulmão em Oncologia Torácica, ou seja, ALK+

4. Pacientes que documentaram o rearranjo de ALK localmente por um dos seguintes métodos:

   1. um resultado positivo do kit de sonda de hibridização in situ de fluorescência Vysis® ALK Break-Apart (FISH); ou
   2. IHC com ensaio VENTANA ALK (D5F3) CDx
5. Nenhum tratamento prévio para NSCLC não escamoso estágio IIIB ou IV.
6. Ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses
7. Pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante, adjuvante, radioterapia ou quimiorradioterapia com intenção curativa para doença não metastática devem ter experimentado um intervalo sem tratamento de pelo menos 6 meses desde a inscrição desde a última quimioterapia, radioterapia ou quimioterapia -radioterapia.
8. Metástases do SNC não tratadas ou tratadas permitidas, desde que assintomáticas e neurologicamente estáveis
9. Pacientes com pelo menos 1 lesão mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1. As lesões previamente irradiadas só podem ser consideradas mensuráveis ​​se a progressão da doença tiver sido inequivocamente documentada naquele local, uma vez que a radiação e a lesão previamente irradiada não são o único local da doença.
10. Intervalo QT (QT) normal na avaliação de ECG de triagem, definido como intervalo QT corrigido (Fridericia) (QTcF) de ≤ 450 milissegundos (ms) em homens de ≤ 470 ms em mulheres

11. Função hematológica e orgânica adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes da inscrição:

    • (ANC) Neutrófilos ≥ 1500 células/μL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.
    • Contagem de linfócitos ≥ 500/μL.
    • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/μL sem transfusão.
    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL.
    • INR ou aPTT ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN). Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
    • AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN, com as seguintes exceções:

    Doentes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 × LSN. Doentes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina ≤ 5 × LSN.

    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN. Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina < 3 × LSN podem ser inscritos.
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
    • Lipase e amilase sérica ≤ 1,5 × LSN
12. Todos os pacientes são notificados sobre a natureza investigativa deste estudo e assinaram um consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e nacionais, incluindo a Declaração de Helsinki antes de qualquer intervenção relacionada ao estudo.
13. Vontade e capacidade de cumprir as visitas agendadas e os procedimentos do estudo
14. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ter sido documentado antes da inscrição (dentro de 14 dias antes da inscrição)
15. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, concordância (da paciente e/ou do parceiro) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha (< 1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, e para continuar seu uso por 4 meses após a última dose de brigatinibe. Sem métodos hormonais e de preferência método de barreira sempre contendo um espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual.
16. Para pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceira) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha [< 1% ao ano] quando usada de forma consistente e correta, e continuar seu uso por 4 meses após a última dose de brigatinibe. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante este estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose de brigatinibe.
17. As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorreia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes da inscrição.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com uma mutação sensibilizadora conhecida no gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
2. Pacientes com alteração conhecida do ligante STK-1.
3. Pacientes com uma amplificação MDM2 conhecida.
4. Pacientes com translocações ROS1 conhecidas.
5. Pacientes que receberam qualquer TKI anterior, incluindo TKIs direcionados a ALK ou qualquer terapia anticancerígena sistêmica para doença localmente avançada ou metastática
6. Pacientes que receberam quimioterapia ou radiação dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo, exceto radiocirurgia estereotáxica (SRS) ou radioterapia estereotáxica corporal (SBRT)
7. Metástases sintomáticas do SNC (parenquimatosas ou leptomeníngeas) que são neurologicamente instáveis ​​ou exigiram uma dose crescente de corticosteroides dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
8. Ter compressão medular atual (sintomática ou assintomática e detectada por imagem radiográfica). Pacientes com doença leptomeníngea e sem compressão medular são permitidos.
9. Malignidades diferentes de NSCLC dentro de 3 anos antes da inscrição (exceto para câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, que foram permitidos dentro de 3 anos)
10. Mulheres grávidas, lactantes ou com intenção de engravidar durante o estudo.
11. Pacientes que receberam anticorpos monoclonais ou tiveram cirurgia de grande porte dentro de 30 dias após a primeira dose de brigatinibe (Dia 1, Ciclo1) ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo.
12. História de fibrose pulmonar idiopática, doença intersticial pulmonar, pneumonia em organização (p.
13. Tem hipertensão descontrolada. Os pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para controlar a pressão arterial.
14. Teste positivo para HIV. Todos os pacientes serão testados para HIV antes da inclusão no estudo; os pacientes com teste positivo para HIV serão excluídos do estudo clínico.

15. Pacientes com hepatite B ativa (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C.

    • Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBcAb] e ausência de HBsAg) são elegíveis apenas se forem negativos para DNA do HBV.
    • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a PCR for negativa para o RNA do HCV.
16. Tuberculose ativa.
17. Infecções graves dentro de 2 semanas antes de serem incluídas no estudo, incluindo, entre outras, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.

18. Tem doença cardiovascular significativa, não controlada ou ativa especificamente, incluindo, mas não restrita a:

    • como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior),
    • infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
    • angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
    • insuficiência cardíaca congestiva (ICC) dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo
    • história de arritmia atrial clinicamente significativa (incluindo bradiarritmia clinicamente significativa), conforme determinado pelo médico assistente
    • qualquer história de arritmia ventricular
    • acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo NOTA: Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% devem estar em um regime médico estável isso é otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
19. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento .
20. Pacientes com doenças ou condições que interfiram em sua capacidade de compreensão seguem e/ou cumprem os procedimentos do estudo.
21. Histórico ou sangramento gastrointestinal significativo ativo ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica) dentro de 3 meses após a primeira dose de brigatinibe
22. Histórico de transfusão de sangue dentro de 3 meses após a coleta de sangue para pesquisa translacional
23. Síndrome de má absorção ou outra doença gastrointestinal que possa afetar a absorção oral do medicamento do estudo
24. Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
25. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
26. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao brigatinibe ou seus excipientes
27. Evidência de qualquer outro distúrbio ou achado laboratorial significativo que torne o paciente indesejável para participar do estudo