Klinischer Nutzen der Flüssigbiopsie bei Patienten mit Brigatinib ALK+ (CUBIK)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, im Alter von ≥ 18 Jahren
2. ECOG-Leistungsstatus von 0-2
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IIIB oder IV gemäß der 8. Version des International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, d. h. ALK+

4. Patienten, die eine lokale ALK-Umlagerung durch eine der folgenden Methoden dokumentiert haben:

   1. ein positives Ergebnis des Vysis® ALK Break-Apart Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs-(FISH)-Sondenkits; oder
   2. IHC mit VENTANA ALK (D5F3) CDx-Assay
5. Keine vorherige Behandlung von nicht-plattenepithelialem NSCLC im Stadium IIIB oder IV.
6. Mit einer Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten
7. Patienten, die zuvor eine neoadjuvante, adjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie oder Chemo-Radiotherapie mit kurativer Absicht für eine nicht metastasierte Erkrankung erhalten haben, müssen seit der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie oder Chemotherapie ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten nach der Registrierung erlebt haben -Strahlentherapie.
8. Unbehandelte oder behandelte ZNS-Metastasen erlaubt, solange sie asymptomatisch und neurologisch stabil sind
9. Patienten mit mindestens 1 messbaren Läsion, wie in RECIST v1.1 definiert. Vorher bestrahlte Läsionen können nur dann als messbar angesehen werden, wenn der Krankheitsverlauf an dieser Stelle eindeutig dokumentiert wurde, da die Bestrahlung und die zuvor bestrahlte Läsion nicht der einzige Krankheitsort sind.
10. Normales QT-Intervall (QT) bei Screening-EKG-Auswertung, definiert als korrigiertes QT-Intervall (Fridericia) (QTcF) von ≤ 450 Millisekunden (ms) bei Männern von ≤ 470 ms bei Frauen

11. Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung erhalten wurden:

    • (ANC) Neutrophile ≥ 1500 Zellen/μl ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors.
    • Lymphozytenzahl ≥ 500/μl.
    • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl ohne Transfusion.
    • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl.
    • INR oder aPTT ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
    • AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN, mit folgenden Ausnahmen:

    Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN. Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN.

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel < 3 × ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
    • Serumlipase und -amylase ≤ 1,5 × ULN
12. Alle Patienten werden über den Forschungscharakter dieser Studie informiert und haben vor jeder studienbezogenen Intervention eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den institutionellen und nationalen Richtlinien, einschließlich der Deklaration von Helsinki, unterzeichnet.
13. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche und Studienverfahren einzuhalten
14. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor der Einschreibung ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert worden sein (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)
15. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patientin und/oder Partnerin), hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führen, und fortzusetzen seine Anwendung für 4 Monate nach der letzten Brigatinib-Dosis. Keine hormonellen Methoden und vorzugsweise Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP): intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Tubenverschluss, Vasektomie des Partners (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) , und sexuelle Abstinenz.
16. Für männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patient und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form(en) der Empfängnisverhütung, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate [< 1 % pro Jahr] führt, und die Anwendung für 4 Monate nach der letzten Brigatinib-Dosis fortzusetzen. Männliche Patienten sollten während dieser Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Brigatinib-Dosis kein Sperma spenden.
17. Frauen, die nicht postmenopausal sind (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einer bekannten sensibilisierenden Mutation im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Gen.
2. Patienten mit bekannter Veränderung des STK-1-Liganden.
3. Patienten mit bekannter MDM2-Amplifikation.
4. Patienten mit bekannter ROS1-Translokation.
5. Patienten, die zuvor einen TKI erhalten haben, einschließlich ALK-gerichteter TKIs oder einer systemischen Krebstherapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen
6. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Chemotherapie oder Bestrahlung erhalten haben, außer stereotaktische Radiochirurgie (SRS) oder stereotaktische Körperbestrahlungstherapie (SBRT)
7. Symptomatische ZNS-Metastasen (parenchymal oder leptomeningeal), die neurologisch instabil sind oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine steigende Dosis von Kortikosteroiden erforderten
8. Haben Sie eine aktuelle Rückenmarkskompression (symptomatisch oder asymptomatisch und durch Röntgenbildgebung festgestellt). Patienten mit leptomeningealer Erkrankung und ohne Nabelschnurkompression sind erlaubt.
9. Andere bösartige Erkrankungen als NSCLC innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung (mit Ausnahme von angemessen behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, lokalisiertem Prostatakrebs, der chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wurde, die innerhalb von 3 Jahren erlaubt waren)
10. Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
11. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Brigatinib-Dosis (Tag 1, Zyklus 1) monoklonale Antikörper erhalten haben oder sich einer größeren Operation unterzogen haben oder die voraussichtlich einen größeren chirurgischen Eingriff im Verlauf der Studie benötigen.
12. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, pulmonaler interstitieller Erkrankung, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
13. Unkontrollierten Bluthochdruck haben. Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren.
14. Positiver HIV-Test. Alle Patienten werden vor Aufnahme in die Studie auf HIV getestet; Patienten, die positiv auf HIV getestet wurden, werden von der klinischen Studie ausgeschlossen.

15. Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C.

    • Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) kommen nur in Frage, wenn sie HBV-DNA-negativ sind.
    • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.
16. Aktive Tuberkulose.
17. Schwere Infektionen innerhalb von 2 Wochen vor Aufnahme in die Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.

18. Haben Sie eine signifikante, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • wie Herzerkrankungen der New York Heart Association (Klasse II oder höher),
    • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Herzinsuffizienz (CHF) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Vorgeschichte klinisch signifikanter atrialer Arrhythmie (einschließlich klinisch signifikanter Bradyarrhythmie), wie vom behandelnden Arzt festgestellt
    • jede Vorgeschichte von ventrikulärer Arrhythmie
    • zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments HINWEIS: Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen auf einem stabilen medizinischen Regime stehen die nach Meinung des behandelnden Arztes optimiert wird, ggf. in Absprache mit einem Kardiologen.
19. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können .
20. Patienten mit Krankheiten oder Zuständen, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, die Studienverfahren zu befolgen und/oder einzuhalten.
21. Vorgeschichte oder aktive signifikante gastrointestinale Blutung oder Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation) innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Brigatinib-Dosis
22. Geschichte der Bluttransfusion innerhalb von 3 Monaten nach der Blutentnahme für die translationale Forschung
23. Malabsorptionssyndrom oder andere GI-Erkrankungen, die die orale Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
24. Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
25. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
26. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Brigatinib oder seine Hilfsstoffe
27. Hinweise auf andere Störungen oder signifikante Laborbefunde, die den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen