Клиническая ценность жидкостной биопсии у пациентов с Бригатинибом ALK+ (CUBIK)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет
2. Статус производительности ECOG 0-2
3. Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ стадии IIIB или IV в соответствии с 8-й версией Руководства Международной ассоциации по изучению стадирования рака легких в торакальной онкологии, то есть ALK+

4. Пациенты, у которых задокументирована локальная перегруппировка ALK одним из следующих методов:

   1. положительный результат использования набора Vysis® ALK Break-Apart для флуоресцентной гибридизации in situ (FISH); или
   2. ИГХ с анализом CDx VENTANA ALK (D5F3)
5. Отсутствие предшествующего лечения неплоскоклеточного НМРЛ стадии IIIB или IV.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
7. Пациенты, которые ранее получали неоадъювантную, адъювантную химиотерапию, лучевую терапию или химиолучевую терапию с лечебной целью по поводу неметастатического заболевания, должны иметь перерыв в лечении не менее 6 месяцев с момента регистрации с момента последней химиотерапии, лучевой терапии или химиотерапии. -лучевая терапия.
8. Допускаются нелеченые или леченные метастазы в ЦНС, если они бессимптомны и неврологически стабильны.
9. Пациенты с по крайней мере 1 измеримым поражением, как определено в RECIST v1.1. Ранее облученные поражения можно считать измеримыми только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте, поскольку облучение и ранее облученное поражение не являются единственным местом заболевания.
10. Нормальный интервал QT (QT) при скрининговой оценке ЭКГ, определяемый как скорректированный интервал QT (Fridericia) (QTcF) ≤ 450 миллисекунд (мсек) у мужчин и ≤ 470 мсек у женщин

11. Адекватная гематологическая и органная функция определяется следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до зачисления:

    • (ANC) Нейтрофилы ≥ 1500 клеток/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
    • Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл.
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл без переливания крови.
    • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл.
    • МНО или АЧТВ ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН). Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
    • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН, за следующими исключениями:

    Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 × ВГН.

    • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН. В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке < 3 × ВГН.
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН
    • Липаза и амилаза сыворотки ≤ 1,5 × ВГН
12. Все пациенты уведомлены о исследовательском характере этого исследования и подписали письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и национальными рекомендациями, включая Хельсинкскую декларацию, до любого вмешательства, связанного с исследованием.
13. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты и учебные процедуры
14. Для пациенток детородного возраста отрицательный тест на беременность должен быть задокументирован до регистрации (в течение 14 дней до регистрации).
15. Для женщин-пациенток детородного возраста согласие (пациенткой и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач (<1% в год) при постоянном и правильном использовании, и продолжать его использование в течение 4 месяцев после последней дозы бригатиниба. Отсутствие гормональных методов и предпочтителен барьерный метод, всегда содержащий спермицид, внутриматочная спираль (ВМС): внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования) , половое воздержание.
16. Для пациентов мужского пола с партнершами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной формы (форм) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач [< 1% в год] при постоянном и правильном использовании, и продолжить его использование в течение 4 месяцев после приема последней дозы бригатиниба. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму во время этого исследования и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы бригатиниба.
17. Женщины, которые не находятся в постменопаузе (≥ 12 месяцев аменореи, не вызванной терапией) или хирургически бесплодны, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до включения в исследование.

Критерий исключения:

1. Пациенты с известной сенсибилизирующей мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
2. Пациенты с известным изменением лиганда STK-1.
3. Пациенты с известной амплификацией MDM2.
4. Пациенты с известными транслокациями ROS1.
5. Пациенты, ранее получавшие какие-либо ИТК, включая ИТК, нацеленные на АЛК, или любую системную противораковую терапию при местно-распространенном или метастатическом заболевании.
6. Пациенты, получившие химиотерапию или лучевую терапию в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата, за исключением стереотаксической радиохирургии (SRS) или стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT).
7. Симптоматические метастазы в ЦНС (паренхиматозные или лептоменингеальные), которые являются неврологически нестабильными или требуют увеличения дозы кортикостероидов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Имеют текущую компрессию спинного мозга (симптомную или бессимптомную и обнаруживаемую при рентгенологическом исследовании). Пациентам с лептоменингеальной болезнью и без компрессии пуповины разрешается.
9. Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 3 лет до включения в исследование (за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, локализованного рака предстательной железы, леченных хирургическим путем с лечебной целью, которые были разрешены в течение 3 лет)
10. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
11. Пациенты, получившие моноклональные антитела или перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 30 дней после приема первой дозы бригатиниба (день 1, цикл 1) или предвидящие потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
12. История идиопатического легочного фиброза, легочного интерстициального заболевания, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
13. Имеют неконтролируемую артериальную гипертензию. Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
14. Положительный тест на ВИЧ. Все пациенты будут проверены на ВИЧ до включения в исследование; пациенты с положительным результатом теста на ВИЧ будут исключены из клинического исследования.

15. Пациенты с активным гепатитом В (хроническим или острым; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С.

    • Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту B [HBcAb] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие, только если они являются отрицательными в отношении ДНК HBV.
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если ПЦР отрицателен на РНК ВГС.
16. Активный туберкулез.
17. Тяжелые инфекции в течение 2 недель до включения в исследование, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

18. Имеют значительное, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:

    • такие как сердечные заболевания Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше),
    • инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
    • нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
    • застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата
    • наличие в анамнезе клинически значимой предсердной аритмии (включая клинически значимую брадиаритмию), установленной лечащим врачом
    • любая история желудочковой аритмии
    • нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не отвечающие вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка < 50% должны находиться на стабильном медицинском режиме. оптимизируется по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
19. Любые другие заболевания, метаболические нарушения, результаты физического осмотра или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергают пациента высокому риску осложнений лечения. .
20. Пациенты с заболеваниями или состояниями, которые мешают их способности понимать, следуют и/или соблюдают процедуры исследования.
21. В анамнезе или активное значительное желудочно-кишечное кровотечение или коагулопатия (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии) в течение 3 месяцев после приема первой дозы бригатиниба
22. История переливания крови в течение 3 месяцев после забора крови для трансляционных исследований
23. Синдром мальабсорбции или другое желудочно-кишечное заболевание, которое может повлиять на пероральное всасывание исследуемого препарата.
24. Признаки свободного воздуха в брюшной полости, не объясненные парацентезом или недавней хирургической операцией.
25. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
26. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к бригатинибу или его вспомогательным веществам.
27. Доказательства любого другого расстройства или значимого лабораторного признака, которые делают нежелательным участие пациента в исследовании.