Utilità clinica della biopsia liquida nei pazienti con Brigatinib ALK+ (CUBIK)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età ≥ 18 anni
2. Performance status ECOG di 0-2
3. NSCLC in stadio IIIB o IV confermato istologicamente o citologicamente secondo l'ottava versione dell'International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology, cioè ALK+

4. Pazienti che hanno documentato localmente il riarrangiamento di ALK con uno dei seguenti metodi:

   1. un risultato positivo del kit di sonde di ibridazione in situ (FISH) Vysis® ALK Break-Apart per fluorescenza; O
   2. IHC con dosaggio VENTANA ALK (D5F3) CDx
5. Nessun trattamento precedente per NSCLC non squamoso in stadio IIIB o IV.
6. Avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi
7. I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia neo-adiuvante, adiuvante, radioterapia o chemio-radioterapia con intento curativo per malattia non metastatica devono aver sperimentato un intervallo libero dal trattamento di almeno 6 mesi dall'arruolamento dall'ultima chemioterapia, radioterapia o chemio -radioterapia.
8. Sono ammesse metastasi del SNC non trattate o trattate, purché asintomatiche e neurologicamente stabili
9. Pazienti con almeno 1 lesione misurabile, come definito da RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate misurabili solo se la progressione della malattia è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito poiché la radiazione e la lesione precedentemente irradiata non sono l'unica sede della malattia.
10. Intervallo QT normale (QT) alla valutazione dell'ECG di screening, definito come intervallo QT corretto (Fridericia) (QTcF) di ≤ 450 millisecondi (msec) nei maschi di ≤ 470 msec nelle femmine

11. Adeguata funzione ematologica e d'organo definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'arruolamento:

    • (ANC) Neutrofili ≥ 1500 cellule/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
    • Conta dei linfociti ≥ 500/μL.
    • Conta piastrinica ≥ 75.000/μL senza trasfusione.
    • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL.
    • INR o aPTT ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN). Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
    • AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN, con le seguenti eccezioni:

    Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 × ULN. Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN.

    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 × ULN. Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica < 3 × ULN.
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN
    • Lipasi e amilasi sieriche ≤ 1,5 × ULN
12. Tutti i pazienti sono informati della natura sperimentale di questo studio e hanno firmato un consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e nazionali, inclusa la Dichiarazione di Helsinki prima di qualsiasi intervento relativo allo studio.
13. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate e le procedure di studio
14. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere stato documentato prima dell'arruolamento (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
15. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento (<1% all'anno) se utilizzate in modo coerente e corretto, e di continuare il suo utilizzo per 4 mesi dopo l'ultima dose di brigatinib. Nessun metodo ormonale e preferibilmente metodo di barriera contenente sempre uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD): sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e l'astinenza sessuale.
16. Per i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte del paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se utilizzate in modo coerente e corretto, e continuare il suo uso per 4 mesi dopo l'ultima dose di brigatinib. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante questo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di brigatinib.
17. Le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con una nota mutazione sensibilizzante nel gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).
2. Pazienti con una nota alterazione del ligando STK-1.
3. Pazienti con un'amplificazione MDM2 nota.
4. Pazienti con traslocazioni note di ROS1.
5. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi precedente TKI, inclusi TKI mirati all'ALK o qualsiasi terapia antitumorale sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica
6. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o radiazioni entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio, ad eccezione della radiochirurgia stereotassica (SRS) o della radioterapia corporea stereotassica (SBRT)
7. Metastasi sintomatiche del SNC (parenchimali o leptomeningee) che sono neurologicamente instabili o che hanno richiesto una dose crescente di corticosteroidi entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
8. Avere una compressione del midollo spinale in corso (sintomatica o asintomatica e rilevata dall'imaging radiografico). Sono ammessi pazienti con malattia leptomeningea e senza compressione midollare.
9. Tumori maligni diversi dal NSCLC entro 3 anni prima dell'arruolamento (ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, che erano consentiti entro 3 anni)
10. Donne in gravidanza, in allattamento o che intendono rimanere incinte durante lo studio.
11. Pazienti che hanno ricevuto anticorpi monoclonali o hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni dalla prima dose di brigatinib (Giorno 1, Ciclo1) o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
12. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, malattia interstiziale polmonare, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening.
13. Avere ipertensione incontrollata. I pazienti con ipertensione dovrebbero essere in trattamento all'ingresso nello studio per controllare la pressione arteriosa.
14. Test positivo per l'HIV. Tutti i pazienti saranno testati per l'HIV prima dell'inclusione nello studio; i pazienti risultati positivi all'HIV saranno esclusi dallo studio clinico.

15. Pazienti con epatite B attiva (cronica o acuta; definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C.

    • I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg) sono idonei solo se sono negativi per il DNA dell'HBV.
    • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
16. Tubercolosi attiva.
17. Infezioni gravi nelle 2 settimane precedenti l'inclusione nello studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.

18. Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive che includono ma non si limitano a:

    • come le malattie cardiache della New York Heart Association (Classe II o superiore),
    • infarto del miocardio (MI) entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
    • angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
    • insufficienza cardiaca congestizia (CHF) entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio
    • storia di aritmia atriale clinicamente significativa (inclusa bradiaritmia clinicamente significativa), come stabilito dal medico curante
    • qualsiasi storia di aritmia ventricolare
    • incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio NOTA: i pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono essere in regime medico stabile che è ottimizzato secondo il parere del medico curante, se del caso in consultazione con un cardiologo.
19. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .
20. I pazienti con malattie o condizioni che interferiscono con la loro capacità di comprendere seguono e/o rispettano le procedure dello studio.
21. Storia di sanguinamento o coagulopatia gastrointestinale significativo attivo (in assenza di terapia anticoagulante) entro 3 mesi dalla prima dose di brigatinib
22. Storia di trasfusioni di sangue entro 3 mesi dal prelievo di sangue per la ricerca traslazionale
23. Sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento orale del farmaco in studio
24. Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.
25. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
26. Ipersensibilità nota o sospetta a brigatinib o ai suoi eccipienti
27. - Evidenza di qualsiasi altro disturbo o risultato di laboratorio significativo che renda il paziente indesiderabile a partecipare allo studio