Phase 1 en trois parties SAD, MAD et étude croisée du ZP-059 chez des sujets sains et asthmatiques

Critères d'inclusion (partie 1):

• Les sujets féminins doivent être en âge de procréer ou, s'ils sont en âge de procréer, utiliser une méthode de contraception très efficace
• Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être vasectomisés avec une évaluation médicale documentée du succès chirurgical ou utiliser une contraception hautement efficace avec leur(s) partenaire(s) féminin(s)
• Le sujet doit accepter de ne pas donner de sperme ou d'ovules/ovocytes pendant l'étude et pendant 14 jours après la dernière dose d'IMP.
• IMC ≥ 18,0 et ≤ 35,0 kg/m2 au dépistage.
• Sont disposés et capables de se conformer à tous les aspects du protocole.
• VEMS ≥ 80 % de la valeur prédite et rapport VEMS/CVF > 0,70 ; à la projection.
• Capable de démontrer la bonne technique d'inhalation pour l'utilisation du dispositif d'administration pendant l'étude lors du dépistage et du jour 1 avant la dose.

Critères d'inclusion (partie 2):

• - Sujets souffrant d'asthme léger et stable avec un diagnostic d'asthme documenté confirmé par un médecin pendant au moins 3 mois avant le dépistage.
• Asthme évalué par l'investigateur comme étant stable pendant au moins 4 semaines avant le dépistage et avant le jour 1.
• Les sujets féminins doivent être en âge de procréer ou, s'ils sont en âge de procréer, utiliser une méthode de contraception très efficace
• Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être vasectomisés avec une évaluation médicale documentée du succès chirurgical ou utiliser une contraception hautement efficace avec leur(s) partenaire(s) féminine(s).
• Le sujet doit accepter de ne pas donner de sperme ou d'ovules/ovocytes pendant l'étude et pendant 14 jours après la dernière dose d'IMP.
• Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18,0 et ≤ 35,0 kg/m2 au dépistage.
• Sont disposés et capables de se conformer à tous les aspects du protocole.
• Le sujet est traité avec des bêta-agonistes à courte durée d'action seuls ou en conjonction avec des doses faibles à moyennes de CSI.
• VEMS pré-bronchodilatateur ≥ 70 % de la valeur prédite au moment du dépistage.
• Capable de démontrer la bonne technique d'inhalation pour l'utilisation du dispositif d'administration pendant l'étude lors du dépistage et du jour 1 avant la dose.

Critères d'inclusion (partie 3):

• - Sujets souffrant d'asthme stable léger à modéré avec un diagnostic d'asthme documenté confirmé par un médecin pendant au moins 3 mois avant le dépistage.
• Asthme évalué par l'investigateur comme étant stable pendant au moins 4 semaines avant le dépistage et avant la randomisation.
• Les sujets féminins doivent être en âge de procréer ou, s'ils sont en âge de procréer, utiliser une méthode de contraception très efficace.
• Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être vasectomisés avec une évaluation médicale documentée du succès chirurgical ou utiliser une contraception hautement efficace avec leur(s) partenaire(s) féminin(s)
• Le sujet doit accepter de ne pas donner de sperme ou d'ovules/ovocytes pendant l'étude et pendant 14 jours après la dernière dose d'IMP.
• IMC ≥ 18,0 et ≤ 35,0 kg/m2 au dépistage.
• Sont disposés et capables de se conformer à tous les aspects du protocole.
• Le sujet est traité avec des doses faibles à moyennes de CSI avec ou sans bêta-agonistes à longue durée d'action.
• VEMS pré-bronchodilatateur ≥ 70 % de la valeur prédite au moment du dépistage.
• Capable de démontrer la technique d'inhalation correcte pour l'utilisation du dispositif d'administration pendant l'étude au dépistage et au jour 1 avant la dose, période de traitement 1.
• Capable de produire un échantillon d'expectoration d'un poids minimum de 50 mg lors du dépistage.

Critères d'exclusion (partie 1):

• Sujets chinois ou japonais.
• - Sujets ayant reçu un IMP dans une étude de recherche clinique au cours des 3 mois précédant le jour 1.
• Participation à d'autres études interventionnelles pendant la durée de l'étude.
• Sujets qui sont des employés du site d'étude ou des membres de la famille immédiate d'un site d'étude ou un employé du parrain.
• Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool au cours des 2 dernières années précédant le dépistage.
• Consommation régulière d'alcool chez les hommes> 21 unités par semaine et les femmes> 14 unités par semaine (1 unité = ½ pinte de bière, un verre de 25 ml d'alcool à 40% ou un verre de vin de 125 ml selon le type).
• Fumeurs actuels de tabac ou de marijuana et ceux qui ont fumé au cours des 12 derniers mois avant le dépistage ou avant le jour 1.
• Un test de cotinine urinaire positif confirmé lors du dépistage ou du jour -1.
• Utilisateurs actuels de cigarettes électroniques ou de produits de remplacement de la nicotine et ceux qui ont utilisé ces produits au cours des 12 derniers mois précédant le dépistage ou avant le jour 1.
• Antécédents de tabagisme de> 5 paquets-années au moment du dépistage.
• Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent, ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude. Une femme est considérée comme en âge de procréer à moins qu'elle ne soit définitivement stérile (hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale, occlusion/ligature bilatérale des trompes) ou ménopausée (n'a pas eu de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale).
• Sujet féminin avec un test de grossesse positif lors du dépistage ou de la pré-dose le jour 1.
• - Sujets qui n'ont pas de veines appropriées pour plusieurs ponctions veineuses / canulation, tel qu'évalué par l'investigateur lors de la sélection.
• Preuve ou antécédents d'anomalies biochimiques, hématologiques ou d'analyse d'urine cliniquement significatives lors du dépistage, à en juger par l'investigateur ; l'investigateur doit contacter le moniteur médical et/ou le promoteur si nécessaire.
• Test positif d'abus de drogues dans l'urine ou d'alcoolémie lors du dépistage ou du jour -1.
• Antécédents ou actuellement infecté/porteur du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Résultats positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps contre le virus de l'hépatite C (Ac VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les sujets qui sont positifs pour les anticorps HBs ou les anticorps anti-HBs core ne sont pas exclus à condition que le résultat HBsAg soit négatif. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps anti-VHC ne sont pas exclus si un test d'ARN du VHC ultérieur est négatif.
• Preuve ou antécédent de maladie cardiovasculaire, rénale, hépatique, endocrinienne, immunologique ou auto-immune, dermatologique, ophtalmologique, respiratoire chronique ou gastro-intestinale, de trouble neurologique ou psychiatrique cliniquement significative, à en juger par l'investigateur.
• Sujets souffrant d'insuffisance cardiaque congestive ou ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive.
• ECG à 12 dérivations démontrant un intervalle QTcF moyen > 450 msec pour les hommes ou un intervalle QTcF > 470 msec pour les femmes lors du dépistage ou du jour 1 avant l'administration de la dose.
• Antécédents de toux sévère ou de bronchospasme lors de l'inhalation de tout produit pour inhalation.
• Réaction indésirable grave ou hypersensibilité grave à tout médicament ou aux excipients de la formulation.
• Avez eu des allergies ou des réactions d'hypersensibilité après l'administration de voriconazole ou d'autres azoles antifongiques.
• Présence ou antécédents d'allergie cliniquement significative, y compris les allergies médicamenteuses, mais à l'exclusion des allergies saisonnières légères non traitées, à en juger par l'investigateur. Le rhume des foins est autorisé sauf s'il est actif.
• Traumatisme majeur ou chirurgie au cours des 3 derniers mois avant le dépistage ou avant le jour 1.
• Chirurgie planifiée ou élective ou hospitalisations pendant la durée de l'étude pouvant interférer avec la logistique ou la sécurité de l'étude.
• Don ou perte de plus de 400 ml de sang au cours des 3 mois précédant le dépistage.
• - Les sujets qui prennent ou ont pris un médicament prescrit ou en vente libre (autre que ≤ 4 g par jour de paracétamol, de contraception hormonale ou d'hormonothérapie substitutive), des compléments alimentaires ou des inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19 au cours des 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant le jour 1 et pendant toute la durée de l'étude. Des exceptions peuvent s'appliquer au cas par cas, si elles sont considérées comme n'interférant pas avec les objectifs de l'étude, comme convenu par le chercheur principal et le moniteur médical du promoteur.
• Sujets qui prennent ou ont pris des remèdes à base de plantes ou des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19 dans les 28 jours précédant le jour 1.
• Toute utilisation de voriconazole dans les 3 mois précédant le Jour 1.
• Sujets qui ont reçu un vaccin vivant ou tué/inactif dans les 14 jours précédant le jour 1.
• Infection des voies respiratoires supérieures (à l'exclusion de l'otite moyenne), fièvre, toux aiguë ou chronique dans les 14 jours suivant le jour 1, ou infection des voies respiratoires inférieures dans les 4 semaines précédant le jour 1.
• Infection bactérienne, virale ou fongique cliniquement significative récente (au cours des 4 dernières semaines précédant le jour 1) nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques systémiques (oraux ou intraveineux) ; les traitements topiques, autres que les antifongiques, sont autorisés.
• Autres conditions sociales, psychiatriques, chirurgicales ou médicales, ou anomalies de laboratoire de dépistage qui peuvent augmenter le risque du sujet associé à la participation à l'étude ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le sujet inapproprié pour l'entrée dans l'étude .
• Défaut de convaincre l'investigateur de son aptitude à participer pour quelque raison que ce soit.

Critères d'exclusion (parties 2 et 3) :

• Sujets chinois ou japonais.
• - Sujets ayant reçu un IMP dans une étude de recherche clinique au cours des 3 mois précédant le jour 1.
• Participation à d'autres études interventionnelles pendant la durée de l'étude.
• Sujets qui sont des employés du site d'étude, ou des membres de la famille immédiate d'un site d'étude ou un employé du parrain.
• Sujets ayant déjà reçu de l'IMP dans cette étude.
• Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool au cours des 2 dernières années précédant le dépistage.
• Consommation régulière d'alcool chez les hommes> 21 unités par semaine et les femmes> 14 unités par semaine (1 unité = ½ pinte de bière, un verre de 25 ml d'alcool à 40% ou un verre de vin de 125 ml selon le type).
• Fumeurs actuels de tabac ou de marijuana et ceux qui ont fumé au cours des 12 derniers mois avant le dépistage ou avant le jour 1.
• Un test de cotinine urinaire positif confirmé lors du dépistage ou du jour -1.
• Utilisateurs actuels de cigarettes électroniques ou de produits de remplacement de la nicotine et ceux qui ont utilisé ces produits au cours des 12 derniers mois précédant le dépistage ou avant le jour 1.
• Antécédents de tabagisme de> 5 paquets-années au moment du dépistage.
• Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent, ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude. Une femme est considérée comme en âge de procréer à moins qu'elle ne soit définitivement stérile (hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale, occlusion/ligature bilatérale des trompes) ou ménopausée (n'a pas eu de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale).
• Sujet féminin avec un test de grossesse positif lors du dépistage ou du jour 1 avant la dose.
• - Sujets qui n'ont pas de veines appropriées pour plusieurs ponctions veineuses / canulation, tel qu'évalué par l'investigateur lors de la sélection.
• Preuve ou antécédents d'anomalies biochimiques, hématologiques ou d'analyse d'urine cliniquement significatives lors du dépistage, à en juger par l'investigateur ; l'investigateur doit contacter le moniteur médical et/ou le promoteur si nécessaire.
• Résultat positif du test d'abus de drogues dans l'urine (à moins que, de l'avis de l'investigateur, cela puisse s'expliquer par les médicaments actuels du sujet) lors du dépistage ou du jour -1 ; des résultats positifs inattendus peuvent nécessiter une discussion avec le sponsor).
• Test d'alcoolémie positif au dépistage ou au jour -1.
• Antécédents ou actuellement infecté/porteur du VIH.
• Résultats positifs pour l'AgHBs, l'Ac anti-VHC ou le VIH. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps HBs ou les anticorps anti-HBs core ne sont pas exclus à condition que le résultat HBsAg soit négatif. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps anti-VHC ne sont pas exclus si un test d'ARN du VHC ultérieur est négatif.
• Preuve ou antécédent de maladie cardiovasculaire, rénale, hépatique, dermatologique, ophtalmologique ou gastro-intestinale, de trouble neurologique ou psychiatrique cliniquement significative, à en juger par l'investigateur.
• Preuve d'antécédents de maladie endocrinienne, immunologique, auto-immune qui affecterait la sécurité du sujet ou confondrait l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude de l'avis de l'investigateur.
• Diagnostic actuel de toute maladie chronique des voies respiratoires autre que l'asthme, telle que la maladie pulmonaire obstructive chronique, la fibrose pulmonaire, la mucoviscidose, le syndrome de Churg-Strauss, la bronchectasie.
• Preuve de dysfonctionnement ventriculaire tel qu'une insuffisance cardiaque congestive (CCF) ou des antécédents de CCF évalués lors du dépistage et du jour 1 avant la dose.
• ECG à 12 dérivations démontrant un intervalle QTcF moyen > 450 msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes lors du dépistage ou du jour 1 avant l'administration de la dose.
• Réaction indésirable grave ou hypersensibilité grave à tout médicament ou aux excipients de la formulation.
• Avez eu des allergies ou des réactions d'hypersensibilité après l'administration de voriconazole ou d'autres azoles antifongiques.
• Présence ou antécédents d'allergie cliniquement significative, y compris les allergies médicamenteuses, à en juger par l'investigateur. Le rhume des foins est autorisé sauf s'il est actif.
• Traumatisme majeur ou chirurgie au cours des 3 derniers mois avant le dépistage ou avant le jour 1.
• Chirurgie planifiée ou élective, hospitalisations pendant la durée de l'étude pouvant interférer avec la logistique ou la sécurité de l'étude.
• Don ou perte de plus de 400 ml de sang au cours des 3 mois précédant le dépistage.
• - Sujets qui prennent ou ont pris des médicaments prescrits ou en vente libre qui sont des inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19 au cours des 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant le jour 1 et pour la durée de l'étude .
• Sujets qui prennent ou ont pris des remèdes à base de plantes ou des inducteurs du CYP3A4 ou du CYP2C19 dans les 28 jours précédant le jour 1.
• Sujets qui ont reçu un vaccin vivant ou tué/inactif dans les 14 jours précédant le jour 1.
• Présence d'enrouement ou de candidose oropharyngée lors du dépistage ou avant l'administration le jour 1.
• Toute utilisation de voriconazole dans les 3 mois précédant le Jour 1.
• Antécédents d'asthme menaçant le pronostic vital, défini comme un épisode d'asthme nécessitant une intubation et/ou associé à une hypercapnie, un arrêt respiratoire et/ou des crises hypoxiques.
• Hospitalisation (y compris les visites d'accident et d'urgence) pour le traitement de l'asthme dans les 3 mois précédant le dépistage ou avant le jour 1 ou avoir été hospitalisé ou avoir assisté à l'accident et à l'urgence pour l'asthme plus de deux fois au cours des 12 mois précédant le dépistage.
• Apparition d'exacerbations de l'asthme ou d'infections des voies respiratoires dans les 4 semaines précédant le dépistage ou avant le jour 1.
• Infection bactérienne, virale ou fongique cliniquement significative récente (au cours des 4 dernières semaines précédant le jour 1) nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques systémiques (oraux ou intraveineux) ; les traitements topiques, autres que les antifongiques, sont autorisés.
• Autres conditions sociales, psychiatriques, chirurgicales ou médicales, ou anomalies de laboratoire de dépistage qui peuvent augmenter le risque du sujet associé à la participation à l'étude ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le sujet inapproprié pour entrer dans l'étude .
• Défaut de convaincre l'investigateur de son aptitude à participer pour quelque raison que ce soit.