Fáze 1 třídílná studie SAD, MAD a křížová studie ZP-059 u zdravých a astmatických subjektů

Kritéria zahrnutí (část 1):

• Ženy musí být buď v nefertilním potenciálu, nebo pokud jsou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí podstoupit vasektomii s dokumentovaným lékařským posouzením úspěšnosti chirurgického zákroku nebo používat vysoce účinnou antikoncepci společně se svou partnerkou (partnerkami).
• Subjekt musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma nebo vajíčka/oocyty během studie a 14 dní po poslední dávce IMP.
• BMI ≥ 18,0 a ≤ 35,0 kg/m2 při screeningu.
• Jsou ochotni a schopni dodržovat všechny aspekty protokolu.
• FEV1 ≥ 80 % předpokládané hodnoty a poměr FEV1/FVC > 0,70; při screeningu.
• Schopný prokázat správnou inhalační techniku ​​pro použití aplikačního zařízení během studie při screeningu a před podáním dávky 1.

Kritéria zahrnutí (část 2):

• Subjekty s mírným stabilním astmatem, u kterých lékař potvrdil diagnózu astmatu alespoň 3 měsíce před screeningem.
• Astma hodnocené zkoušejícím jako stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem a před 1. dnem.
• Ženy musí být buď v nefertilním potenciálu, nebo pokud jsou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce
• Mužské subjekty s partnerkami ve fertilním věku musí podstoupit vasektomii s dokumentovaným lékařským posouzením úspěšnosti chirurgického zákroku nebo musí společně se svou partnerkou (partnerkami) používat vysoce účinnou antikoncepci.
• Subjekt musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma nebo vajíčka/oocyty během studie a 14 dní po poslední dávce IMP.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 35,0 kg/m2 při screeningu.
• Jsou ochotni a schopni dodržovat všechny aspekty protokolu.
• Subjekt je léčen krátkodobě působícími beta-agonisty samotnými nebo ve spojení s nízkými až středními dávkami IKS.
• FEV1 před bronchodilatací ≥ 70 % předpokládané hodnoty při screeningu.
• Schopný prokázat správnou inhalační techniku ​​pro použití aplikačního zařízení během studie při screeningu a před podáním dávky 1.

Kritéria zahrnutí (část 3):

• Subjekty s mírným až středně těžkým stabilním astmatem, u kterých lékař potvrdil diagnózu astmatu alespoň 3 měsíce před screeningem.
• Astma hodnocené zkoušejícím jako stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem a před randomizací.
• Subjekty ženského pohlaví musí být buď ve fertilním věku, nebo pokud jsou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí podstoupit vasektomii s dokumentovaným lékařským posouzením úspěšnosti chirurgického zákroku nebo používat vysoce účinnou antikoncepci společně se svou partnerkou (partnerkami).
• Subjekt musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma nebo vajíčka/oocyty během studie a 14 dní po poslední dávce IMP.
• BMI ≥ 18,0 a ≤ 35,0 kg/m2 při screeningu.
• Jsou ochotni a schopni dodržovat všechny aspekty protokolu.
• Subjekt je léčen nízkými až středními dávkami IKS s dlouhodobě působícími beta-agonisty nebo bez nich.
• FEV1 před bronchodilatací ≥ 70 % předpokládané hodnoty při screeningu.
• Schopný prokázat správnou inhalační techniku ​​pro použití aplikačního zařízení během studie při screeningu a před podáním dávky 1. den, léčebné období 1.
• Schopnost vyrobit vzorek sputa o minimální hmotnosti 50 mg při screeningu.

Kritéria vyloučení (část 1):

• Subjekty, které jsou čínské nebo japonské.
• Subjekty, které dostaly jakoukoli IMP v klinické výzkumné studii během předchozích 3 měsíců před 1. dnem.
• Účast na jiných intervenčních studiích po dobu trvání studie.
• Subjekty, které jsou zaměstnanci místa studie nebo nejbližší rodinní příslušníci místa studie nebo sponzorem.
• Anamnéza jakéhokoli zneužívání drog nebo alkoholu v posledních 2 letech před screeningem.
• Pravidelná konzumace alkoholu u mužů > 21 jednotek týdně a žen > 14 jednotek týdně (1 jednotka = ½ půllitrového piva, 25 ml panáka 40% lihoviny nebo 125 ml sklenice vína v závislosti na typu).
• Současní kuřáci tabáku nebo marihuany a ti, kteří kouřili během posledních 12 měsíců před screeningem nebo před 1. dnem.
• Potvrzený pozitivní test kotininu v moči při screeningu nebo v den -1.
• Současní uživatelé e-cigaret nebo produktů nahrazujících nikotin a ti, kteří tyto produkty používali během posledních 12 měsíců před screeningem nebo před 1. dnem.
• Anamnéza kouření > 5 let v balení při screeningu.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící, nebo které plánují otěhotnět během studie. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud není trvale sterilní (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární okluze/ligace) nebo není postmenopauzální (neměla menstruaci po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny).
• Žena s pozitivním těhotenským testem při screeningu nebo před podáním dávky v den 1.
• Subjekty, které nemají vhodné žíly pro vícenásobnou venepunkci/kanylaci, jak bylo hodnoceno zkoušejícím při screeningu.
• Důkaz nebo anamnéza klinicky významné abnormální biochemie, hematologie nebo analýzy moči při screeningu, podle posouzení zkoušejícího; zkoušející by měl v případě potřeby kontaktovat lékaře a/nebo sponzora.
• Pozitivní výsledek testu na zneužívání drog nebo alkoholu v moči při screeningu nebo v den -1.
• Anamnéza nebo v současné době infikován/přenašeč viru lidské imunodeficience (HIV).
• Výsledkem je pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátka proti viru hepatitidy C (HCV Ab) nebo virus lidské imunodeficience (HIV). Subjekty, které jsou pozitivní na HBs protilátku nebo pozitivní na HB jádrovou protilátku, nejsou vyloučeny, pokud je výsledek HBsAg negativní. Jedinci, kteří jsou HCV Ab pozitivní, nejsou vyloučeni, pokud je následný test HCV RNA negativní.
• Důkaz nebo historie klinicky významného kardiovaskulárního, renálního, jaterního, endokrinního, imunologického nebo autoimunitního, dermatologického, oftalmologického, chronického respiračního nebo gastrointestinálního onemocnění, neurologického nebo psychiatrického onemocnění podle posouzení zkoušejícího.
• Subjekty s městnavým srdečním selháním nebo s městnavým srdečním selháním v anamnéze.
• 12svodové EKG prokazující průměrný interval QTcF > 450 ms pro muže nebo interval QTcF > 470 ms pro ženy při screeningu nebo v den 1 před podáním dávky.
• Těžký kašel nebo bronchospasmus v anamnéze po vdechnutí jakéhokoli inhalačního přípravku.
• Závažná nežádoucí reakce nebo závažná přecitlivělost na jakýkoli lék nebo pomocné látky přípravku.
• Měl jste alergie na nebo hypersenzitivní reakce po podání vorikonazolu nebo jiných antifungálních azolů.
• Přítomnost nebo anamnéza klinicky významné alergie, včetně alergií na léky, ale s výjimkou neléčených, mírných sezónních alergií, podle posouzení zkoušejícího. Senná rýma je povolena, pokud není aktivní.
• Velké trauma nebo chirurgický zákrok během posledních 3 měsíců před screeningem nebo před 1. dnem.
• Plánovaná nebo plánovaná operace nebo hospitalizace po dobu trvání studie, které mohou narušit logistiku nebo bezpečnost studie.
• Darování nebo ztráta více než 400 ml krve během předchozích 3 měsíců před screeningem.
• Subjekty, které užívají nebo užívaly jakýkoli předepsaný nebo volně prodejný lék (jiný než ≤4 g denně paracetamolu, hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie), doplňky stravy nebo inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19 během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před 1. dnem a po dobu trvání studie. Výjimky mohou platit případ od případu, pokud se má za to, že nezasahují do cílů studie, jak bylo dohodnuto hlavním zkoušejícím a lékařským monitorem zadavatele.
• Jedinci, kteří užívali nebo užívali jakékoli bylinné přípravky nebo induktory CYP3A4 nebo CYP2C19 během 28 dnů před 1. dnem.
• Jakékoli použití vorikonazolu během 3 měsíců před dnem 1.
• Subjekty, které dostaly živou nebo usmrcenou/neaktivní vakcínu během 14 dnů před 1. dnem.
• Infekce horních cest dýchacích (kromě zánětu středního ucha), horečka, akutní nebo chronický kašel během 14 dnů ode dne 1 nebo infekce dolních cest dýchacích během posledních 4 týdnů před dnem 1.
• Nedávná (během posledních 4 týdnů před 1. dnem) klinicky významná bakteriální, virová nebo plísňová infekce, která vyžadovala systémová (perorální nebo intravenózní) antibiotika, antivirotika nebo antimykotika; místní léčba, jiná než antimykotika, je povolena.
• Jiné sociální, psychiatrické, chirurgické nebo zdravotní stavy nebo abnormality screeningových laboratoří, které mohou zvýšit riziko subjektu spojené s účastí ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do studie .
• Neuspokojení vyšetřovatele o způsobilosti k účasti z jakéhokoli důvodu.

Kritéria vyloučení (část 2 a 3):

• Subjekty, které jsou čínské nebo japonské.
• Subjekty, které dostaly jakoukoli IMP v klinické výzkumné studii během předchozích 3 měsíců před 1. dnem.
• Účast na jiných intervenčních studiích po dobu trvání studie.
• Subjekty, které jsou zaměstnanci studijního místa nebo nejbližší rodinní příslušníci studijního místa nebo zaměstnanec sponzora.
• Subjekty, které v této studii dříve dostaly IMP.
• Anamnéza jakéhokoli zneužívání drog nebo alkoholu v posledních 2 letech před screeningem.
• Pravidelná konzumace alkoholu u mužů > 21 jednotek týdně a žen > 14 jednotek týdně (1 jednotka = ½ půllitrového piva, 25 ml panáka 40% lihoviny nebo 125 ml sklenice vína v závislosti na typu).
• Současní kuřáci tabáku nebo marihuany a ti, kteří kouřili během posledních 12 měsíců před screeningem nebo před 1. dnem.
• Potvrzený pozitivní test kotininu v moči při screeningu nebo v den -1.
• Současní uživatelé e-cigaret nebo produktů nahrazujících nikotin a ti, kteří tyto produkty používali během posledních 12 měsíců před screeningem nebo před 1. dnem.
• Anamnéza kouření > 5 let v balení při screeningu.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící, nebo které plánují otěhotnět během studie. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud není trvale sterilní (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární okluze/ligace) nebo není postmenopauzální (neměla menstruaci po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny).
• Žena s pozitivním těhotenským testem při screeningu nebo před podáním dávky 1.
• Subjekty, které nemají vhodné žíly pro vícenásobnou venepunkci/kanylaci, jak bylo hodnoceno zkoušejícím při screeningu.
• Důkaz nebo anamnéza klinicky významné abnormální biochemie, hematologie nebo analýzy moči při screeningu, podle posouzení zkoušejícího; zkoušející by měl v případě potřeby kontaktovat lékaře a/nebo sponzora.
• Pozitivní výsledek testu zneužívání drog v moči (pokud to podle názoru zkoušejícího nelze vysvětlit aktuální medikací subjektu) při screeningu nebo v den -1; neočekávané pozitivní výsledky mohou vyžadovat diskusi se sponzorem).
• Pozitivní dechová zkouška na alkohol při screeningu nebo den -1.
• V anamnéze nebo v současné době infikován/přenašeč HIV.
• Pozitivní výsledky HBsAg, HCV Ab nebo HIV. Subjekty, které jsou pozitivní na HBs protilátku nebo pozitivní na HB jádrovou protilátku, nejsou vyloučeny, pokud je výsledek HBsAg negativní. Jedinci, kteří jsou HCV Ab pozitivní, nejsou vyloučeni, pokud je následný test HCV RNA negativní.
• Důkaz nebo anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního, renálního, jaterního, dermatologického, oftalmologického nebo gastrointestinálního onemocnění, neurologické nebo psychiatrické poruchy podle posouzení zkoušejícího.
• Důkaz o anamnéze endokrinního, imunologického, autoimunitního onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo ovlivnit bezpečnost subjektu nebo zmást hodnocení koncových bodů studie.
• Současná diagnóza jakéhokoli chronického onemocnění dýchacích cest kromě astmatu, jako je chronická obstrukční plicní nemoc, plicní fibróza, CF, Churg-Straussův syndrom, bronchiektázie.
• Důkazy o ventrikulární dysfunkci, jako je městnavé srdeční selhání (CCF) nebo anamnéza CCF hodnocené při screeningu a před podáním dávky 1.
• 12svodové EKG prokazující průměrný interval QTcF > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy při screeningu nebo 1. den před podáním dávky.
• Závažná nežádoucí reakce nebo závažná přecitlivělost na jakýkoli lék nebo pomocné látky přípravku.
• Měl jste alergie na nebo hypersenzitivní reakce po podání vorikonazolu nebo jiných antifungálních azolů.
• Přítomnost nebo anamnéza klinicky významné alergie, včetně alergií na léky, podle posouzení zkoušejícího. Senná rýma je povolena, pokud není aktivní.
• Velké trauma nebo chirurgický zákrok během posledních 3 měsíců před screeningem nebo před 1. dnem.
• Plánovaná nebo plánovaná operace, hospitalizace po dobu trvání studie, které mohou narušit logistiku nebo bezpečnost studie.
• Darování nebo ztráta více než 400 ml krve během předchozích 3 měsíců před screeningem.
• Subjekty, které užívaly nebo užívaly jakékoli předepsané nebo volně prodejné léky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19, během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před 1. dnem a po dobu trvání studie .
• Jedinci, kteří užívali nebo užívali jakékoli bylinné přípravky nebo induktory CYP3A4 nebo CYP2C19 během 28 dnů před 1. dnem.
• Subjekty, které dostaly živou nebo usmrcenou/neaktivní vakcínu během 14 dnů před 1. dnem.
• Přítomnost chrapotu nebo orofaryngeální kandidózy při screeningu nebo před podáním dávky v den 1.
• Jakékoli použití vorikonazolu během 3 měsíců před dnem 1.
• Život ohrožující astma v anamnéze, definované jako astmatická epizoda, která vyžadovala intubaci a/nebo byla spojena s hyperkapnií, zástavou dechu a/nebo hypoxickými záchvaty.
• Hospitalizace (včetně návštěv při nehodě a pohotovosti) pro léčbu astmatu během 3 měsíců před screeningem nebo před 1. dnem nebo jste byli hospitalizováni nebo jste se zúčastnili nehody a pohotovosti pro astma více než dvakrát během 12 měsíců před screeningem.
• Výskyt exacerbací astmatu nebo infekcí dýchacích cest během 4 týdnů před screeningem nebo před 1. dnem.
• Nedávná (během posledních 4 týdnů před 1. dnem) klinicky významná bakteriální, virová nebo plísňová infekce, která vyžadovala systémová (perorální nebo intravenózní) antibiotika, antivirotika nebo antimykotika; místní léčba, jiná než antimykotika, je povolena.
• Jiné sociální, psychiatrické, chirurgické nebo zdravotní stavy nebo abnormality screeningových laboratoří, které mohou zvýšit riziko subjektu spojené s účastí ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do studie. .
• Neuspokojení vyšetřovatele o způsobilosti k účasti z jakéhokoli důvodu.