Estudio de fase 1 de tres partes SAD, MAD y cruzado de ZP-059 en sujetos sanos y asmáticos

Criterios de inclusión (parte 1):

• Los sujetos femeninos deben ser no fértiles o, si son fértiles, usar un método anticonceptivo altamente efectivo.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben someterse a la vasectomía con una evaluación médica documentada del éxito de la cirugía o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos junto con su(s) pareja(s) femenina(s)
• El sujeto debe aceptar no donar semen u óvulos/ovocitos durante el estudio y durante los 14 días posteriores a la última dosis de IMP.
• IMC ≥ 18,0 y ≤ 35,0 kg/m2 en la selección.
• Están dispuestos y son capaces de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
• FEV1 ≥80 % del valor teórico y cociente FEV1/FVC > 0,70; en la proyección.
• Capaz de demostrar la técnica de inhalación correcta para el uso del dispositivo de administración durante el estudio en el día 1 de selección y antes de la dosis.

Criterios de inclusión (parte 2):

• Sujetos con asma estable leve con un diagnóstico de asma confirmado por un médico documentado durante al menos 3 meses antes de la selección.
• Asma evaluada por el investigador como estable durante al menos 4 semanas antes de la selección y antes del Día 1.
• Los sujetos femeninos deben ser no fértiles o, si son fértiles, usar un método anticonceptivo altamente efectivo.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben someterse a la vasectomía con una evaluación médica documentada del éxito de la cirugía o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz junto con su(s) pareja(s) femenina(s).
• El sujeto debe aceptar no donar semen u óvulos/ovocitos durante el estudio y durante los 14 días posteriores a la última dosis de IMP.
• Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,0 y ≤ 35,0 kg/m2 en la selección.
• Están dispuestos y son capaces de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
• El sujeto está siendo tratado con beta-agonistas de acción corta solos o junto con dosis bajas a medias de ICS.
• FEV1 pre-broncodilatador ≥70% del valor predicho en la selección.
• Capaz de demostrar la técnica de inhalación correcta para el uso del dispositivo de administración durante el estudio en el día 1 de selección y antes de la dosis.

Criterios de inclusión (parte 3):

• Sujetos con asma estable de leve a moderada con un diagnóstico de asma confirmado por un médico documentado durante al menos 3 meses antes de la selección.
• Asma evaluada por el investigador como estable durante al menos 4 semanas antes de la selección y antes de la aleatorización.
• Las mujeres deben estar en edad fértil o, si lo están, deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben someterse a la vasectomía con una evaluación médica documentada del éxito de la cirugía o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos junto con su(s) pareja(s) femenina(s)
• El sujeto debe aceptar no donar semen u óvulos/ovocitos durante el estudio y durante los 14 días posteriores a la última dosis de IMP.
• IMC ≥ 18,0 y ≤ 35,0 kg/m2 en la selección.
• Están dispuestos y son capaces de cumplir con todos los aspectos del protocolo.
• El sujeto está siendo tratado con dosis bajas a medias de ICS con o sin beta-agonistas de acción prolongada.
• FEV1 pre-broncodilatador ≥70% del valor predicho en la selección.
• Capaz de demostrar la técnica de inhalación correcta para el uso del dispositivo de administración durante el estudio en la selección y antes de la dosis Día 1, Período de tratamiento 1.
• Capaz de producir una muestra de esputo con un peso mínimo de 50 mg en la selección.

Criterios de exclusión (parte 1):

• Sujetos que son chinos o japoneses.
• Sujetos que hayan recibido algún IMP en un estudio de investigación clínica en los 3 meses anteriores al Día 1.
• Participación en otros estudios de intervención durante la duración del estudio.
• Sujetos que son empleados del sitio de estudio o miembros de la familia inmediata de un sitio de estudio o empleado patrocinador.
• Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los últimos 2 años antes de la selección.
• Consumo regular de alcohol en hombres >21 unidades por semana y mujeres >14 unidades por semana (1 unidad = ½ pinta de cerveza, un trago de 25 mL de alcohol al 40% o una copa de vino de 125 mL según el tipo).
• Fumadores actuales de tabaco o marihuana y aquellos que han fumado en los últimos 12 meses antes de la selección o antes del Día 1.
• Una prueba de cotinina en orina positiva confirmada en la selección o el Día -1.
• Usuarios actuales de cigarrillos electrónicos o productos de reemplazo de nicotina y aquellos que hayan usado estos productos en los últimos 12 meses antes de la evaluación o antes del Día 1.
• Historial de tabaquismo de >5 paquetes al año en la selección.
• Mujeres en edad fértil que estén embarazadas o amamantando, o que planeen quedar embarazadas durante el estudio. Una mujer se considera en edad fértil a menos que sea estéril de forma permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral, oclusión/ligadura de trompas bilateral) o posmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa).
• Sujeto femenino con una prueba de embarazo positiva en la selección o antes de la dosis el día 1.
• Sujetos que no tienen venas adecuadas para múltiples venopunciones/canulación según lo evaluado por el investigador en la selección.
• Evidencia o antecedentes de bioquímica, hematología o análisis de orina anormales clínicamente significativos en la selección, a juicio del investigador; el investigador debe ponerse en contacto con el monitor médico y/o el patrocinador si es necesario.
• Resultado positivo en la prueba de drogas de abuso en la orina o en la prueba del aliento alcohólico en la selección o en el día -1.
• Antecedentes o infección actual con/portador del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Resultados positivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), del anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV Ab) o del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los sujetos con anticuerpos contra HBs positivos o anticuerpos contra el núcleo de HB no están excluidos siempre que el resultado de HBsAg sea negativo. Los sujetos que son VHC Ab positivos no están excluidos si una prueba posterior de ARN del VHC es negativa.
• Evidencia o antecedentes de enfermedades cardiovasculares, renales, hepáticas, endocrinas, inmunológicas o autoinmunes, dermatológicas, oftalmológicas, respiratorias o gastrointestinales crónicas, trastornos neurológicos o psiquiátricos clínicamente significativos, a juicio del investigador.
• Sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva.
• ECG de 12 derivaciones que demuestran un intervalo QTcF medio >450 mseg para hombres o un intervalo QTcF >470 mseg para mujeres en el día 1 de selección o antes de la dosis.
• Antecedentes de tos severa o broncoespasmo al inhalar cualquier producto de inhalación.
• Reacción adversa grave o hipersensibilidad grave a cualquier fármaco o a los excipientes de la formulación.
• Ha tenido alergias o reacciones de hipersensibilidad después de la administración de voriconazol u otros azoles antifúngicos.
• Presencia o antecedentes de alergia clínicamente significativa, incluidas las alergias a medicamentos, pero excluyendo las alergias estacionales leves no tratadas, a juicio del investigador. La fiebre del heno está permitida a menos que esté activa.
• Trauma mayor o cirugía en los últimos 3 meses antes de la selección o antes del Día 1.
• Cirugía planificada o electiva u hospitalizaciones durante la duración del estudio que puedan interferir con la logística o la seguridad del estudio.
• Donación o pérdida de más de 400 ml de sangre en los 3 meses previos a la selección.
• Sujetos que estén tomando, o hayan tomado, cualquier fármaco recetado o de venta libre (que no sea ≤4 g por día de paracetamol, anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal), suplementos dietéticos o inhibidores de CYP3A4 o CYP2C19 en los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes del Día 1 y durante la duración del estudio. Se pueden aplicar excepciones caso por caso, si se considera que no interfieren con los objetivos del estudio, según lo acordado por el Investigador Principal y el monitor médico del patrocinador.
• Sujetos que estén tomando o hayan tomado remedios a base de hierbas o inductores de CYP3A4 o CYP2C19 en los 28 días anteriores al Día 1.
• Cualquier uso de voriconazol en los 3 meses anteriores al Día 1.
• Sujetos que hayan recibido una vacuna viva o muerta/inactiva en los 14 días anteriores al Día 1.
• Infección del tracto respiratorio superior (excluyendo otitis media), fiebre, tos aguda o crónica dentro de los 14 días posteriores al Día 1, o infección del tracto respiratorio inferior dentro de las últimas 4 semanas antes del Día 1.
• Infección bacteriana, viral o fúngica clínicamente significativa reciente (dentro de las últimas 4 semanas antes del Día 1) que requirió antibióticos, antivirales o antifúngicos sistémicos (orales o intravenosos); Se permiten tratamientos tópicos, que no sean antifúngicos.
• Otras condiciones sociales, psiquiátricas, quirúrgicas o médicas, o anormalidades de laboratorio de detección que pueden aumentar el riesgo del sujeto asociado con la participación en el estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el sujeto no fuera apropiado para participar en el estudio. .
• La falta de satisfacción del investigador de la idoneidad para participar por cualquier motivo.

Criterios de exclusión (parte 2 y 3):

• Sujetos que son chinos o japoneses.
• Sujetos que hayan recibido algún IMP en un estudio de investigación clínica en los 3 meses anteriores al Día 1.
• Participación en otros estudios de intervención durante la duración del estudio.
• Sujetos que son empleados del sitio de estudio, o miembros de la familia inmediata de un sitio de estudio o empleado patrocinador.
• Sujetos que hayan recibido IMP previamente en este estudio.
• Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los últimos 2 años antes de la selección.
• Consumo regular de alcohol en hombres >21 unidades por semana y mujeres >14 unidades por semana (1 unidad = ½ pinta de cerveza, un trago de 25 mL de alcohol al 40% o una copa de vino de 125 mL según el tipo).
• Fumadores actuales de tabaco o marihuana y aquellos que han fumado en los últimos 12 meses antes de la selección o antes del Día 1.
• Una prueba de cotinina en orina positiva confirmada en la selección o el Día -1.
• Usuarios actuales de cigarrillos electrónicos o productos de reemplazo de nicotina y aquellos que hayan usado estos productos en los últimos 12 meses antes de la evaluación o antes del Día 1.
• Historial de tabaquismo de >5 paquetes al año en la selección.
• Mujeres en edad fértil que estén embarazadas o amamantando, o que planeen quedar embarazadas durante el estudio. Una mujer se considera en edad fértil a menos que sea estéril de forma permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral, oclusión/ligadura de trompas bilateral) o posmenopáusica (sin menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa).
• Sujeto femenino con una prueba de embarazo positiva en la selección o antes de la dosis Día 1.
• Sujetos que no tienen venas adecuadas para múltiples venopunciones/canulación según lo evaluado por el investigador en la selección.
• Evidencia o antecedentes de bioquímica, hematología o análisis de orina anormales clínicamente significativos en la selección, a juicio del investigador; el investigador debe ponerse en contacto con el monitor médico y/o el patrocinador si es necesario.
• Resultado positivo en la prueba de drogas de abuso en orina (a menos que, en opinión del investigador, esto pueda explicarse por los medicamentos actuales del sujeto) en la selección o en el Día -1; los resultados positivos inesperados pueden requerir una discusión con el patrocinador).
• Prueba de aliento con alcohol positiva en la selección o el día -1.
• Historia de o actualmente infectado con/portador del VIH.
• Resultados positivos de HBsAg, HCV Ab o HIV. Los sujetos con anticuerpos contra HBs positivos o anticuerpos contra el núcleo de HB no están excluidos siempre que el resultado de HBsAg sea negativo. Los sujetos que son VHC Ab positivos no están excluidos si una prueba posterior de ARN del VHC es negativa.
• Evidencia o antecedentes de enfermedad cardiovascular, renal, hepática, dermatológica, oftalmológica o gastrointestinal clínicamente significativa, trastorno neurológico o psiquiátrico, a juicio del investigador.
• Evidencia de antecedentes de enfermedad endocrina, inmunológica, autoinmune que afectaría la seguridad del sujeto o confundiría la evaluación de los criterios de valoración del estudio en opinión del investigador.
• Diagnóstico actual de cualquier enfermedad crónica de las vías respiratorias que no sea asma, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, FQ, síndrome de Churg-Strauss, bronquiectasias.
• Evidencia de disfunción ventricular como insuficiencia cardíaca congestiva (CCF) o antecedentes de CCF evaluada en la selección y antes de la dosis el Día 1.
• ECG de 12 derivaciones que demuestra un intervalo QTcF medio >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres en el día 1 de selección o antes de la dosis.
• Reacción adversa grave o hipersensibilidad grave a cualquier fármaco o a los excipientes de la formulación.
• Ha tenido alergias o reacciones de hipersensibilidad después de la administración de voriconazol u otros azoles antifúngicos.
• Presencia o antecedentes de alergia clínicamente significativa, incluidas las alergias a medicamentos, a juicio del investigador. La fiebre del heno está permitida a menos que esté activa.
• Trauma mayor o cirugía en los últimos 3 meses antes de la selección o antes del Día 1.
• Cirugía programada o electiva, hospitalizaciones durante la duración del estudio que puedan interferir con la logística o la seguridad del estudio.
• Donación o pérdida de más de 400 ml de sangre en los 3 meses previos a la selección.
• Sujetos que estén tomando, o hayan tomado, cualquier medicamento recetado o de venta libre que sea inhibidor de CYP3A4 o CYP2C19 en los 14 días (o 5 semividas, lo que sea más largo) antes del Día 1 y durante la duración del estudio .
• Sujetos que estén tomando o hayan tomado remedios a base de hierbas o inductores de CYP3A4 o CYP2C19 en los 28 días anteriores al Día 1.
• Sujetos que hayan recibido una vacuna viva o muerta/inactiva en los 14 días anteriores al Día 1.
• Presencia de ronquera o candidiasis orofaríngea en la selección o antes de la dosificación en el Día 1.
• Cualquier uso de voriconazol en los 3 meses anteriores al Día 1.
• Historia de asma potencialmente mortal, definida como un episodio de asma que requirió intubación y/o estuvo asociado con hipercapnia, paro respiratorio y/o convulsiones hipóxicas.
• Hospitalización (incluidas las visitas de accidentes y emergencias) para el tratamiento del asma en los 3 meses anteriores a la selección o antes del Día 1 o haber sido hospitalizado o haber asistido al accidente y la emergencia por asma más de dos veces en los 12 meses anteriores a la selección.
• Aparición de exacerbaciones de asma o infecciones del tracto respiratorio dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o antes del día 1.
• Infección bacteriana, viral o fúngica clínicamente significativa reciente (dentro de las últimas 4 semanas antes del Día 1) que requirió antibióticos, antivirales o antifúngicos sistémicos (orales o intravenosos); Se permiten tratamientos tópicos, que no sean antifúngicos.
• Otras condiciones sociales, psiquiátricas, quirúrgicas o médicas, o anomalías de laboratorio de detección que pueden aumentar el riesgo del sujeto asociado con la participación en el estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el sujeto no fuera apropiado para participar en el estudio. .
• La falta de satisfacción del investigador de la idoneidad para participar por cualquier motivo.