Phase 1 Dreiteilige SAD-, MAD- und Cross-Over-Studie von ZP-059 bei gesunden und asthmatischen Probanden

Einschlusskriterien (Teil 1):

• Weibliche Probanden müssen entweder nicht gebärfähig sein oder, wenn sie gebärfähig sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen mit dokumentierter ärztlicher Beurteilung des Operationserfolgs vasektomiert werden oder zusammen mit ihrer Partnerin/ihren Partnerinnen hochwirksame Verhütungsmittel anwenden
• Der Proband muss zustimmen, während der Studie und für 14 Tage nach der letzten IMP-Dosis keinen Samen oder Eizellen/Oozyten zu spenden.
• BMI ≥ 18,0 und ≤ 35,0 kg/m2 beim Screening.
• Sind bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.
• FEV1 ≥80 % des vorhergesagten Werts und FEV1/FVC-Verhältnis > 0,70; bei der Vorführung.
• Kann die korrekte Inhalationstechnik für die Verwendung des Verabreichungsgeräts während der Studie beim Screening und am Tag 1 vor der Dosis demonstrieren.

Einschlusskriterien (Teil 2):

• Patienten mit leichtem, stabilem Asthma, bei denen die Asthmadiagnose mindestens 3 Monate vor dem Screening von einem dokumentierten Arzt bestätigt wurde.
• Asthma, das vom Prüfarzt für mindestens 4 Wochen vor dem Screening und vor Tag 1 als stabil eingestuft wurde.
• Weibliche Probanden müssen entweder nicht gebärfähig sein oder, wenn sie gebärfähig sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
• Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen mit dokumentierter ärztlicher Beurteilung des Operationserfolges vasektomiert werden oder zusammen mit ihrer(n) Partnerin(en) eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Der Proband muss zustimmen, während der Studie und für 14 Tage nach der letzten IMP-Dosis keinen Samen oder Eizellen/Oozyten zu spenden.
• Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,0 und ≤ 35,0 kg/m2 beim Screening.
• Sind bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.
• Das Subjekt wird mit kurzwirksamen Beta-Agonisten allein oder in Verbindung mit niedrigen bis mittleren Dosen von ICS behandelt.
• FEV1 vor Bronchodilatation ≥70 % des vorhergesagten Werts beim Screening.
• Kann die korrekte Inhalationstechnik für die Verwendung des Verabreichungsgeräts während der Studie beim Screening und am Tag 1 vor der Dosis demonstrieren.

Einschlusskriterien (Teil 3):

• Patienten mit leichtem bis mittelschwerem stabilem Asthma, bei denen die Asthmadiagnose mindestens 3 Monate vor dem Screening von einem dokumentierten Arzt bestätigt wurde.
• Vom Prüfarzt als stabil bewertetes Asthma für mindestens 4 Wochen vor dem Screening und vor der Randomisierung.
• Weibliche Probanden müssen entweder im gebärfähigen Alter sein oder, wenn sie gebärfähig sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden .
• Männliche Probanden mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen mit dokumentierter ärztlicher Beurteilung des Operationserfolgs vasektomiert werden oder zusammen mit ihrer Partnerin/ihren Partnerinnen hochwirksame Verhütungsmittel anwenden
• Der Proband muss zustimmen, während der Studie und für 14 Tage nach der letzten IMP-Dosis keinen Samen oder Eizellen/Oozyten zu spenden.
• BMI ≥ 18,0 und ≤ 35,0 kg/m2 beim Screening.
• Sind bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.
• Das Subjekt wird mit niedrigen bis mittleren Dosen von ICS mit oder ohne langwirksamen Beta-Agonisten behandelt.
• FEV1 vor Bronchodilatation ≥70 % des vorhergesagten Werts beim Screening.
• Kann die korrekte Inhalationstechnik für die Verwendung des Verabreichungsgeräts während der Studie am Screening- und Vordosierungstag 1, Behandlungszeitraum 1 demonstrieren.
• Kann beim Screening eine Sputumprobe mit einem Mindestgewicht von 50 mg produzieren.

Ausschlusskriterien (Teil 1):

• Themen, die Chinesen oder Japaner sind.
• Probanden, die in den letzten 3 Monaten vor Tag 1 IMP in einer klinischen Forschungsstudie erhalten haben.
• Teilnahme an anderen interventionellen Studien für die Dauer der Studie.
• Probanden, die Mitarbeiter des Studienzentrums oder unmittelbare Familienmitglieder eines Mitarbeiters des Studienzentrums oder des Sponsors sind.
• Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 2 Jahren vor dem Screening.
• Regelmäßiger Alkoholkonsum bei Männern > 21 Einheiten pro Woche und Frauen > 14 Einheiten pro Woche (1 Einheit = ½ Pint Bier, ein 25-ml-Shot 40% Spiritus oder ein 125-ml-Glas Wein, je nach Typ).
• Aktuelle Tabak- oder Marihuanaraucher und diejenigen, die in den letzten 12 Monaten vor dem Screening oder vor Tag 1 geraucht haben.
• Ein bestätigter positiver Urin-Cotinin-Test beim Screening oder Tag -1.
• Aktuelle Benutzer von E-Zigaretten oder Nikotinersatzprodukten und diejenigen, die diese Produkte in den letzten 12 Monaten vor dem Screening oder vor Tag 1 verwendet haben.
• Rauchergeschichte von >5 Packungsjahren beim Screening.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen oder planen, während der Studie schwanger zu werden. Eine Frau gilt als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie, bilateraler Tubenverschluss/-ligatur) oder postmenopausal (hatte 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache).
• Weibliche Probandin mit einem positiven Schwangerschaftstest beim Screening oder vor der Dosis am Tag 1.
• Probanden, die keine geeigneten Venen für mehrere Venenpunktionen / Kanülierungen haben, wie vom Prüfarzt beim Screening beurteilt.
• Nachweis oder Anamnese einer klinisch signifikanten anormalen Biochemie, Hämatologie oder Urinanalyse beim Screening, wie vom Prüfarzt beurteilt; Der Prüfer sollte sich bei Bedarf an den medizinischen Monitor und/oder den Sponsor wenden.
• Positives Urin-Drogentest- oder Alkohol-Atemtest-Ergebnis beim Screening oder Tag -1.
• Vorgeschichte oder derzeit infiziert mit / Träger des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Positive Ergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV). Probanden, die HBs-Antikörper-positiv oder HB-Core-Antikörper-positiv sind, werden nicht ausgeschlossen, vorausgesetzt, das HBsAg-Ergebnis ist negativ. Probanden, die HCV-Ak-positiv sind, werden nicht ausgeschlossen, wenn ein nachfolgender HCV-RNA-Test negativ ist.
• Nachweis oder Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer, renaler, hepatischer, endokriner, immunologischer oder autoimmuner, dermatologischer, ophthalmologischer, chronischer Atemwegs- oder Magen-Darm-Erkrankungen, neurologischer oder psychiatrischer Erkrankungen, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder einer Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz.
• 12-Kanal-EKGs, die ein mittleres QTcF-Intervall von > 450 ms bei Männern oder ein QTcF-Intervall von > 470 ms bei Frauen beim Screening oder vor Tag 1 der Dosis zeigen.
• Vorgeschichte von schwerem Husten oder Bronchospasmus nach Inhalation eines Inhalationsprodukts.
• Schwerwiegende Nebenwirkung oder schwere Überempfindlichkeit gegenüber einem Arzneimittel oder den Hilfsstoffen der Formulierung.
• Allergien gegen oder Überempfindlichkeitsreaktionen nach Verabreichung von Voriconazol oder anderen antimykotischen Azolen hatten.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Allergie, einschließlich Arzneimittelallergien, jedoch ohne unbehandelte, leichte saisonale Allergien, wie vom Prüfarzt beurteilt. Heuschnupfen ist erlaubt, sofern er nicht aktiv ist.
• Schweres Trauma oder Operation innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening oder vor Tag 1.
• Geplante oder elektive Operationen oder Krankenhausaufenthalte für die Dauer der Studie, die die Studienlogistik oder -sicherheit beeinträchtigen können.
• Spende oder Verlust von mehr als 400 ml Blut innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening.
• Probanden, die in den 14 Tagen (bzw 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Tag 1 und für die Dauer der Studie. Ausnahmen können von Fall zu Fall gelten, wenn davon ausgegangen wird, dass sie die Ziele der Studie nicht beeinträchtigen, wie vom Hauptprüfarzt und dem medizinischen Monitor des Sponsors vereinbart.
• Probanden, die in den 28 Tagen vor Tag 1 pflanzliche Heilmittel oder CYP3A4- oder CYP2C19-Induktoren einnehmen oder eingenommen haben.
• Jede Anwendung von Voriconazol in den 3 Monaten vor Tag 1.
• Probanden, die in den 14 Tagen vor Tag 1 einen Lebendimpfstoff oder einen abgetöteten/inaktiven Impfstoff erhalten haben.
• Infektion der oberen Atemwege (außer Mittelohrentzündung), Fieber, akuter oder chronischer Husten innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 oder Infektion der unteren Atemwege innerhalb der letzten 4 Wochen vor Tag 1.
• Kürzliche (innerhalb der letzten 4 Wochen vor Tag 1) klinisch signifikante bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die systemische (orale oder intravenöse) Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erforderte; andere topische Behandlungen als Antimykotika sind erlaubt.
• Andere soziale, psychiatrische, chirurgische oder medizinische Erkrankungen oder Anomalien des Screening-Labors, die das Risiko des Probanden im Zusammenhang mit der Studienteilnahme erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würden .
• Versäumnis, den Ermittler aus irgendeinem Grund von der Eignung zur Teilnahme zu überzeugen.

Ausschlusskriterien (Teil 2 und 3):

• Themen, die Chinesen oder Japaner sind.
• Probanden, die in den letzten 3 Monaten vor Tag 1 IMP in einer klinischen Forschungsstudie erhalten haben.
• Teilnahme an anderen interventionellen Studien für die Dauer der Studie.
• Probanden, die Mitarbeiter des Studienzentrums oder unmittelbare Familienmitglieder eines Mitarbeiters des Studienzentrums oder des Sponsors sind.
• Probanden, die zuvor IMP in dieser Studie erhalten haben.
• Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 2 Jahren vor dem Screening.
• Regelmäßiger Alkoholkonsum bei Männern > 21 Einheiten pro Woche und Frauen > 14 Einheiten pro Woche (1 Einheit = ½ Pint Bier, ein 25-ml-Shot 40% Spiritus oder ein 125-ml-Glas Wein, je nach Typ).
• Aktuelle Tabak- oder Marihuanaraucher und diejenigen, die in den letzten 12 Monaten vor dem Screening oder vor Tag 1 geraucht haben.
• Ein bestätigter positiver Urin-Cotinin-Test beim Screening oder Tag -1.
• Aktuelle Benutzer von E-Zigaretten oder Nikotinersatzprodukten und diejenigen, die diese Produkte in den letzten 12 Monaten vor dem Screening oder vor Tag 1 verwendet haben.
• Rauchergeschichte von >5 Packungsjahren beim Screening.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen oder planen, während der Studie schwanger zu werden. Eine Frau gilt als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie, bilateraler Tubenverschluss/-ligatur) oder postmenopausal (hatte 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache).
• Weibliche Probandin mit einem positiven Schwangerschaftstest beim Screening oder am Tag 1 vor der Dosis.
• Probanden, die keine geeigneten Venen für mehrere Venenpunktionen / Kanülierungen haben, wie vom Prüfarzt beim Screening beurteilt.
• Nachweis oder Anamnese einer klinisch signifikanten anormalen Biochemie, Hämatologie oder Urinanalyse beim Screening, wie vom Prüfarzt beurteilt; Der Prüfer sollte sich bei Bedarf an den medizinischen Monitor und/oder den Sponsor wenden.
• Positives Drogentestergebnis im Urin (es sei denn, dies kann nach Ansicht des Prüfarztes durch die aktuelle Medikation des Probanden erklärt werden) beim Screening oder Tag -1; unerwartete positive Ergebnisse erfordern möglicherweise eine Diskussion mit dem Sponsor).
• Positiver Alkohol-Atemtest beim Screening oder Tag -1.
• Vorgeschichte oder aktuelle Infektion mit/Träger von HIV.
• Positive HBsAg-, HCV-Ak- oder HIV-Ergebnisse. Probanden, die HBs-Antikörper-positiv oder HB-Core-Antikörper-positiv sind, werden nicht ausgeschlossen, vorausgesetzt, das HBsAg-Ergebnis ist negativ. Probanden, die HCV-Ak-positiv sind, werden nicht ausgeschlossen, wenn ein nachfolgender HCV-RNA-Test negativ ist.
• Nachweis oder Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer, renaler, hepatischer, dermatologischer, ophthalmologischer oder gastrointestinaler Erkrankungen, neurologischer oder psychiatrischer Erkrankungen, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Hinweise auf eine endokrine, immunologische oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Bewertung der Studienendpunkte nach Ansicht des Prüfarztes verfälschen würden.
• Aktuelle Diagnose einer anderen chronischen Atemwegserkrankung als Asthma, wie z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Lungenfibrose, CF, Churg-Strauss-Syndrom, Bronchiektasen.
• Nachweis einer ventrikulären Dysfunktion wie kongestive Herzinsuffizienz (CCF) oder eine Vorgeschichte von CCF, die beim Screening und vor Tag 1 der Dosis bewertet wurde.
• 12-Kanal-EKG mit einem mittleren QTcF-Intervall von > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen beim Screening oder vor Tag 1 der Dosis.
• Schwerwiegende Nebenwirkung oder schwere Überempfindlichkeit gegenüber einem Arzneimittel oder den Hilfsstoffen der Formulierung.
• Allergien gegen oder Überempfindlichkeitsreaktionen nach Verabreichung von Voriconazol oder anderen antimykotischen Azolen hatten.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Allergie, einschließlich Arzneimittelallergien, wie vom Prüfarzt beurteilt. Heuschnupfen ist erlaubt, sofern er nicht aktiv ist.
• Schweres Trauma oder Operation innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening oder vor Tag 1.
• Geplante oder elektive Operationen, Krankenhausaufenthalte für die Dauer der Studie, die die Studienlogistik oder -sicherheit beeinträchtigen können.
• Spende oder Verlust von mehr als 400 ml Blut innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening.
• Probanden, die verschriebene oder rezeptfreie Medikamente, die CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren sind, in den 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Tag 1 und für die Dauer der Studie einnehmen oder eingenommen haben .
• Probanden, die in den 28 Tagen vor Tag 1 pflanzliche Heilmittel oder CYP3A4- oder CYP2C19-Induktoren einnehmen oder eingenommen haben.
• Probanden, die in den 14 Tagen vor Tag 1 einen Lebendimpfstoff oder einen abgetöteten/inaktiven Impfstoff erhalten haben.
• Vorhandensein von Heiserkeit oder oropharyngealer Candidiasis beim Screening oder vor der Verabreichung an Tag 1.
• Jede Anwendung von Voriconazol in den 3 Monaten vor Tag 1.
• Vorgeschichte von lebensbedrohlichem Asthma, definiert als eine Asthmaepisode, die eine Intubation erforderte und/oder mit Hyperkapnie, Atemstillstand und/oder hypoxischen Anfällen einherging.
• Krankenhausaufenthalt (einschließlich Unfall- und Notfallbesuche) zur Behandlung von Asthma innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder vor Tag 1 oder in den 12 Monaten vor dem Screening mehr als zweimal ins Krankenhaus eingeliefert wurden oder am Unfall und Notfall wegen Asthma teilgenommen haben.
• Auftreten von Asthma-Exazerbationen oder Infektionen der Atemwege innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder vor Tag 1.
• Kürzliche (innerhalb der letzten 4 Wochen vor Tag 1) klinisch signifikante bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die systemische (orale oder intravenöse) Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erforderte; andere topische Behandlungen als Antimykotika sind erlaubt.
• Andere soziale, psychiatrische, chirurgische oder medizinische Erkrankungen oder Anomalien des Screening-Labors, die das Risiko des Probanden im Zusammenhang mit der Studienteilnahme erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würden .
• Versäumnis, den Ermittler aus irgendeinem Grund von der Eignung zur Teilnahme zu überzeugen.