Фаза 1, состоящая из трех частей SAD, MAD и перекрестного исследования ZP-059 у здоровых и страдающих астмой субъектов

Критерии включения (часть 1):

• Субъекты женского пола должны быть либо недетородными, либо, если имеют детородный потенциал, использовать высокоэффективный метод контроля рождаемости.
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть подвергнуты вазэктомии с документально подтвержденной медицинской оценкой хирургического успеха или использовать высокоэффективную контрацепцию вместе со своими партнершами.
• Субъект должен согласиться не сдавать сперму или яйцеклетки/ооциты во время исследования и в течение 14 дней после последней дозы ИМФ.
• ИМТ ≥ 18,0 и ≤ 35,0 кг/м2 при скрининге.
• Готовы и способны соблюдать все аспекты протокола.
• ОФВ1 ≥80% от прогнозируемого значения и соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ > 0,70; на скрининге.
• Способен продемонстрировать правильную технику ингаляции для использования устройства доставки во время исследования при скрининге и перед введением дозы в 1-й день.

Критерии включения (часть 2):

• Субъекты с легкой стабильной астмой с подтвержденным врачом диагнозом астмы не менее чем за 3 месяца до скрининга.
• Астма, по оценке исследователя, была стабильной в течение как минимум 4 недель до скрининга и до 1-го дня.
• Субъекты женского пола должны быть либо недетородными, либо, если имеют детородный потенциал, использовать высокоэффективный метод контроля рождаемости.
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть подвергнуты вазэктомии с документально подтвержденной медицинской оценкой хирургического успеха или использовать высокоэффективную контрацепцию вместе со своими партнершами.
• Субъект должен согласиться не сдавать сперму или яйцеклетки/ооциты во время исследования и в течение 14 дней после последней дозы ИМФ.
• Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,0 и ≤ 35,0 кг/м2 при скрининге.
• Готовы и способны соблюдать все аспекты протокола.
• Субъект получает лечение бета-агонистами короткого действия отдельно или в сочетании с низкими и средними дозами ICS.
• Пребронхолитический ОФВ1 ≥70% от прогнозируемого значения при скрининге.
• Способен продемонстрировать правильную технику ингаляции для использования устройства доставки во время исследования при скрининге и перед введением дозы в 1-й день.

Критерии включения (часть 3):

• Субъекты со стабильной астмой легкой и средней степени тяжести, у которых врач подтвердил диагноз астмы не менее чем за 3 месяца до скрининга.
• Астма, оцененная исследователем как стабильная в течение как минимум 4 недель до скрининга и до рандомизации.
• Субъекты женского пола должны либо не иметь детородного потенциала, либо, если они способны к деторождению, использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью.
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть подвергнуты вазэктомии с документально подтвержденной медицинской оценкой хирургического успеха или использовать высокоэффективную контрацепцию вместе со своими партнершами.
• Субъект должен согласиться не сдавать сперму или яйцеклетки/ооциты во время исследования и в течение 14 дней после последней дозы ИМФ.
• ИМТ ≥ 18,0 и ≤ 35,0 кг/м2 при скрининге.
• Готовы и способны соблюдать все аспекты протокола.
• Субъект получает лечение низкими и средними дозами ICS с бета-агонистами длительного действия или без них.
• Пребронхолитический ОФВ1 ≥70% от прогнозируемого значения при скрининге.
• Способен продемонстрировать правильную технику ингаляции для использования устройства доставки во время исследования при скрининге и перед введением дозы в День 1, Период лечения 1.
• Способен получить образец мокроты с минимальным весом 50 мг при скрининге.

Критерии исключения (часть 1):

• Субъекты китайского или японского происхождения.
• Субъекты, которые получали какой-либо ИЛП в рамках клинического исследования в течение предыдущих 3 месяцев до дня 1.
• Участие в других интервенционных исследованиях на время исследования.
• Субъекты, которые являются сотрудниками исследовательского центра или ближайшими родственниками исследовательского центра или сотрудника-спонсора.
• История злоупотребления наркотиками или алкоголем за последние 2 года до скрининга.
• Регулярное потребление алкоголя мужчинами >21 единицы в неделю и женщинами >14 единиц в неделю (1 единица = ½ пинты пива, 25 мл 40% спирта или 125 мл вина в зависимости от типа).
• Текущие курильщики табака или марихуаны и те, кто курил в течение последних 12 месяцев до скрининга или до дня 1.
• Подтвержденный положительный тест на котинин в моче при скрининге или в День -1.
• Текущие пользователи электронных сигарет или продуктов, заменяющих никотин, и те, кто использовал эти продукты в течение последних 12 месяцев до скрининга или до дня 1.
• Курение в анамнезе >5 пачек лет на момент скрининга.
• Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью, или которые планируют забеременеть во время исследования. Женщина считается способной к деторождению, если она не является бесплодной (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия, двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб) или находится в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины).
• Субъект женского пола с положительным тестом на беременность при скрининге или перед введением дозы в 1-й день.
• Субъекты, у которых нет подходящих вен для многократных венепункций/канюляций по оценке исследователя при скрининге.
• Доказательства или история клинически значимых аномальных биохимических, гематологических или анализов мочи при скрининге, по оценке исследователя; исследователь должен связаться с медицинским наблюдателем и / или спонсором, если это необходимо.
• Положительный результат теста на наркотики в моче или дыхательного теста на алкоголь при скрининге или в День -1.
• В анамнезе или в настоящее время инфицирован/носитель вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Положительные результаты: поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Субъекты с положительным результатом на HBs-антитело или HB-ядерным антителом не исключаются при условии, что результат HBsAg отрицательный. Субъекты с положительными антителами к ВГС не исключаются, если последующий тест на РНК ВГС дает отрицательный результат.
• Доказательства или история клинически значимого сердечно-сосудистого, почечного, печеночного, эндокринного, иммунологического или аутоиммунного, дерматологического, офтальмологического, хронического респираторного или желудочно-кишечного заболевания, неврологического или психического расстройства по оценке исследователя.
• Субъекты с застойной сердечной недостаточностью или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.
• ЭКГ в 12 отведениях, демонстрирующие средний интервал QTcF > 450 мс для мужчин или интервал QTcF > 470 мс для женщин при скрининге или до введения дозы в 1-й день.
• В анамнезе сильный кашель или бронхоспазм при вдыхании любого ингаляционного продукта.
• Серьезная побочная реакция или серьезная гиперчувствительность к любому лекарственному средству или вспомогательным веществам препарата.
• У вас были аллергии или реакции гиперчувствительности после введения вориконазола или других противогрибковых азолов.
• Наличие или наличие в анамнезе клинически значимой аллергии, включая лекарственную аллергию, но исключая невылеченную легкую сезонную аллергию по оценке исследователя. Сенная лихорадка допускается, если она не активна.
• Серьезная травма или хирургическое вмешательство в течение последних 3 месяцев до скрининга или до 1-го дня.
• Запланированная или плановая операция или госпитализация на время исследования, которые могут повлиять на логистику или безопасность исследования.
• Донорство или потеря более 400 мл крови в течение предыдущих 3 месяцев до скрининга.
• Субъекты, которые принимают или принимали какие-либо предписанные или безрецептурные препараты (кроме ≤4 г в день парацетамола, гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии), пищевые добавки или ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19 в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до 1-го дня и на протяжении всего исследования. Исключения могут применяться в каждом конкретном случае, если считается, что они не мешают целям исследования, по согласованию с главным исследователем и медицинским наблюдателем спонсора.
• Субъекты, которые принимают или принимали какие-либо растительные лекарственные средства или индукторы CYP3A4 или CYP2C19 в течение 28 дней до дня 1.
• Любое использование вориконазола в течение 3 месяцев до 1-го дня.
• Субъекты, получившие живую или убитую/неактивную вакцину за 14 дней до 1-го дня.
• Инфекция верхних дыхательных путей (за исключением среднего отита), лихорадка, острый или хронический кашель в течение 14 дней после 1-го дня или инфекция нижних дыхательных путей в течение последних 4 недель до 1-го дня.
• Недавняя (в течение последних 4 недель до дня 1) клинически значимая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, которая потребовала системных (пероральных или внутривенных) антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов; допускается местное лечение, кроме противогрибковых.
• Другие социальные, психиатрические, хирургические или медицинские состояния или скрининговые лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск субъекта, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают субъекта неприемлемым для включения в исследование. .
• Неспособность убедить следователя в пригодности к участию по любой причине.

Критерии исключения (часть 2 и 3):

• Субъекты китайского или японского происхождения.
• Субъекты, которые получали какой-либо ИЛП в рамках клинического исследования в течение предыдущих 3 месяцев до дня 1.
• Участие в других интервенционных исследованиях на время исследования.
• Субъекты, которые являются сотрудниками исследовательского центра или ближайшими родственниками исследовательского центра или сотрудника спонсора.
• Субъекты, которые ранее получали IMP в этом исследовании.
• История злоупотребления наркотиками или алкоголем за последние 2 года до скрининга.
• Регулярное потребление алкоголя мужчинами >21 единицы в неделю и женщинами >14 единиц в неделю (1 единица = ½ пинты пива, 25 мл 40% спирта или 125 мл вина в зависимости от типа).
• Текущие курильщики табака или марихуаны и те, кто курил в течение последних 12 месяцев до скрининга или до дня 1.
• Подтвержденный положительный тест на котинин в моче при скрининге или в День -1.
• Текущие пользователи электронных сигарет или продуктов, заменяющих никотин, и те, кто использовал эти продукты в течение последних 12 месяцев до скрининга или до дня 1.
• Курение в анамнезе >5 пачек лет на момент скрининга.
• Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью, или которые планируют забеременеть во время исследования. Женщина считается способной к деторождению, если она не является бесплодной (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия, двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб) или находится в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины).
• Субъект женского пола с положительным тестом на беременность при скрининге или до введения дозы в 1-й день.
• Субъекты, у которых нет подходящих вен для многократных венепункций/канюляций по оценке исследователя при скрининге.
• Доказательства или история клинически значимых аномальных биохимических, гематологических или анализов мочи при скрининге, по оценке исследователя; исследователь должен связаться с медицинским наблюдателем и / или спонсором, если это необходимо.
• Положительный результат теста на наркотики в моче (если, по мнению исследователя, это не может быть объяснено текущими лекарствами субъекта) при скрининге или в День -1; неожиданные положительные результаты могут потребовать обсуждения со спонсором).
• Положительный тест на содержание алкоголя в дыхании при скрининге или в День -1.
• В анамнезе или в настоящее время инфицирован/носитель ВИЧ.
• Положительные результаты HBsAg, HCV Ab или HIV. Субъекты с положительным результатом на HBs-антитело или HB-ядерным антителом не исключаются при условии, что результат HBsAg отрицательный. Субъекты с положительными антителами к ВГС не исключаются, если последующий тест на РНК ВГС дает отрицательный результат.
• Доказательства или история клинически значимого сердечно-сосудистого, почечного, печеночного, дерматологического, офтальмологического или желудочно-кишечного заболевания, неврологического или психического расстройства по оценке исследователя.
• Доказательства эндокринных, иммунологических, аутоиммунных заболеваний в анамнезе, которые могут повлиять на безопасность субъекта или исказить оценку конечных точек исследования, по мнению исследователя.
• Текущий диагноз любого хронического заболевания дыхательных путей, кроме астмы, такого как хроническая обструктивная болезнь легких, легочный фиброз, муковисцидоз, синдром Чарга-Стросса, бронхоэктазы.
• Доказательства желудочковой дисфункции, такие как застойная сердечная недостаточность (CCF) или CCF в анамнезе, оцененные при скрининге и перед введением дозы в 1-й день.
• ЭКГ в 12 отведениях, демонстрирующая средний интервал QTcF > 450 мс для мужчин или > 470 мс для женщин при скрининге или до введения дозы в 1-й день.
• Серьезная побочная реакция или серьезная гиперчувствительность к любому лекарственному средству или вспомогательным веществам препарата.
• У вас были аллергии или реакции гиперчувствительности после введения вориконазола или других противогрибковых азолов.
• Наличие или история клинически значимой аллергии, включая лекарственную аллергию, по оценке исследователя. Сенная лихорадка допускается, если она не активна.
• Серьезная травма или хирургическое вмешательство в течение последних 3 месяцев до скрининга или до 1-го дня.
• Запланированная или плановая операция, госпитализация на время исследования, которые могут повлиять на логистику или безопасность исследования.
• Донорство или потеря более 400 мл крови в течение предыдущих 3 месяцев до скрининга.
• Субъекты, которые принимают или принимали какие-либо предписанные или безрецептурные препараты, являющиеся ингибиторами CYP3A4 или CYP2C19, в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до 1-го дня и на протяжении всего исследования. .
• Субъекты, которые принимают или принимали какие-либо растительные лекарственные средства или индукторы CYP3A4 или CYP2C19 в течение 28 дней до дня 1.
• Субъекты, получившие живую или убитую/неактивную вакцину за 14 дней до 1-го дня.
• Наличие осиплости голоса или кандидоза ротоглотки при скрининге или до введения дозы в 1-й день.
• Любое использование вориконазола в течение 3 месяцев до 1-го дня.
• Угрожающая жизни астма в анамнезе, определяемая как эпизод астмы, требующий интубации и/или связанный с гиперкапнией, остановкой дыхания и/или гипоксическими судорогами.
• Госпитализация (в том числе обращения в случае неотложной помощи и неотложной помощи) для лечения астмы в течение 3 месяцев до скрининга или до 1-го дня, или вы были госпитализированы или посещали несчастный случай и неотложную помощь по поводу астмы более двух раз за 12 месяцев до скрининга.
• Возникновение обострений астмы или инфекций дыхательных путей в течение 4 недель до скрининга или до 1-го дня.
• Недавняя (в течение последних 4 недель до дня 1) клинически значимая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, которая потребовала системных (пероральных или внутривенных) антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов; допускается местное лечение, кроме противогрибковых.
• Другие социальные, психиатрические, хирургические или медицинские состояния или отклонения лабораторных показателей от скрининга, которые могут увеличить риск субъекта, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым для включения в исследование. .
• Неспособность убедить следователя в пригодности к участию по любой причине.