Fase 1 in tre parti SAD, MAD e studio incrociato di ZP-059 in soggetti sani e asmatici

Criteri di inclusione (parte 1):

• I soggetti di sesso femminile devono essere non potenzialmente fertili o, se potenzialmente fertili, utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace
• I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono essere sottoposti a vasectomia con valutazione medica documentata del successo dell'intervento chirurgico o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci insieme alla/e partner/i di sesso femminile
• Il soggetto deve accettare di non donare sperma o ovuli/ovociti durante lo studio e per 14 giorni dopo l'ultima dose di IMP.
• BMI ≥ 18,0 e ≤ 35,0 kg/m2 allo screening.
• Sono disposti e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
• FEV1 ≥80% del valore predetto e rapporto FEV1/FVC > 0,70; allo screening.
• In grado di dimostrare la tecnica di inalazione corretta per l'uso del dispositivo di erogazione durante lo studio allo screening e al giorno 1 prima della somministrazione.

Criteri di inclusione (parte 2):

• Soggetti con asma lieve stabile con un medico documentato che ha confermato la diagnosi di asma per almeno 3 mesi prima dello screening.
• Asma valutato dallo sperimentatore come stabile per almeno 4 settimane prima dello screening e prima del Giorno 1.
• I soggetti di sesso femminile devono essere non potenzialmente fertili o, se potenzialmente fertili, utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere sottoposti a vasectomia con valutazione medica documentata del successo dell'intervento chirurgico o utilizzare una contraccezione altamente efficace insieme alla/e partner/i femminile/i.
• Il soggetto deve accettare di non donare sperma o ovuli/ovociti durante lo studio e per 14 giorni dopo l'ultima dose di IMP.
• Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 e ≤ 35,0 kg/m2 allo Screening.
• Sono disposti e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
• Il soggetto è in trattamento con beta-agonisti a breve durata d'azione da soli o in combinazione con dosi medio-basse di ICS.
• FEV1 pre-broncodilatatore ≥70% del valore previsto allo screening.
• In grado di dimostrare la tecnica di inalazione corretta per l'uso del dispositivo di erogazione durante lo studio allo screening e al giorno 1 prima della somministrazione.

Criteri di inclusione (parte 3):

• - Soggetti con asma stabile da lieve a moderato con diagnosi documentata di asma confermata da un medico per almeno 3 mesi prima dello screening.
• Asma valutato dallo sperimentatore come stabile per almeno 4 settimane prima dello screening e prima della randomizzazione.
• I soggetti di sesso femminile devono essere in età non fertile o, se in età fertile, utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace.
• I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono essere sottoposti a vasectomia con valutazione medica documentata del successo dell'intervento chirurgico o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci insieme alla/e partner/i di sesso femminile
• Il soggetto deve accettare di non donare sperma o ovuli/ovociti durante lo studio e per 14 giorni dopo l'ultima dose di IMP.
• BMI ≥ 18,0 e ≤ 35,0 kg/m2 allo screening.
• Sono disposti e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
• Il soggetto è in trattamento con dosi da basse a medie di ICS con o senza beta-agonisti a lunga durata d'azione.
• FEV1 pre-broncodilatatore ≥70% del valore previsto allo screening.
• In grado di dimostrare la corretta tecnica di inalazione per l'uso del dispositivo di erogazione durante lo studio allo screening e prima della somministrazione del Giorno 1, Periodo di trattamento 1.
• In grado di produrre un campione di espettorato con un peso minimo di 50 mg allo screening.

Criteri di esclusione (parte 1):

• Soggetti cinesi o giapponesi.
• Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi IMP in uno studio di ricerca clinica nei 3 mesi precedenti il ​​Giorno 1.
• Partecipazione ad altri studi interventistici per la durata dello studio.
• Soggetti che sono dipendenti del sito di studio o familiari stretti di un sito di studio o dipendenti sponsor.
• Storia di qualsiasi abuso di droghe o alcol negli ultimi 2 anni prima dello screening.
• Consumo regolare di alcol nei maschi >21 unità a settimana e nelle femmine >14 unità a settimana (1 unità = ½ pinta di birra, un bicchierino da 25 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 125 ml a seconda del tipo).
• Attuali fumatori di tabacco o marijuana e coloro che hanno fumato negli ultimi 12 mesi prima dello screening o prima del Giorno 1.
• Un test positivo confermato per la cotinina nelle urine allo screening o al giorno -1.
• Utilizzatori attuali di sigarette elettroniche o prodotti sostitutivi della nicotina e coloro che hanno utilizzato questi prodotti negli ultimi 12 mesi prima dello screening o prima del Giorno 1.
• Storia del fumo di > 5 pack anni allo screening.
• Donne in età fertile che sono in gravidanza o in allattamento o che pianificano una gravidanza durante lo studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile a meno che non sia permanentemente sterile (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale, occlusione/legatura tubarica bilaterale) o sia in postmenopausa (non ha avuto mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa).
• Soggetto di sesso femminile con test di gravidanza positivo allo screening o pre-dose al giorno 1.
• - Soggetti che non hanno vene idonee per più venepunture/incannulamento come valutato dallo sperimentatore allo screening.
• Evidenza o anamnesi di anomalie biochimiche, ematologiche o analisi delle urine clinicamente significative allo screening, a giudizio dello sperimentatore; lo sperimentatore deve contattare il supervisore medico e/o lo sponsor, se necessario.
• Risultato positivo al test di abuso di droghe sulle urine o al test dell'alito alcolico allo screening o al giorno -1.
• Storia di o attualmente infetto/portatore del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Risultati positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab) o per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I soggetti che sono positivi agli anticorpi HBs o positivi agli anticorpi core HB non sono esclusi a condizione che il risultato HBsAg sia negativo. I soggetti positivi per HCV Ab non sono esclusi se un successivo test dell'RNA dell'HCV è negativo.
• Evidenza o anamnesi di malattia cardiovascolare, renale, epatica, endocrina, immunologica o autoimmune, dermatologica, oftalmologica, respiratoria cronica o gastrointestinale clinicamente significativa, disturbo neurologico o psichiatrico, a giudizio dello sperimentatore.
• Soggetti con insufficienza cardiaca congestizia o una storia di insufficienza cardiaca congestizia.
• ECG a 12 derivazioni che dimostrano un intervallo QTcF medio >450 msec per i maschi o un intervallo QTcF >470 msec per le femmine allo screening o al giorno 1 prima della somministrazione.
• Storia di tosse grave o broncospasmo dopo l'inalazione di qualsiasi prodotto per inalazione.
• Reazione avversa grave o grave ipersensibilità a qualsiasi farmaco o agli eccipienti della formulazione.
• Ha avuto allergie o reazioni di ipersensibilità dopo la somministrazione di voriconazolo o altri azoli antimicotici.
• Presenza o anamnesi di allergia clinicamente significativa, comprese le allergie ai farmaci, ma escluse le allergie stagionali lievi non trattate, a giudizio dello sperimentatore. La febbre da fieno è consentita a meno che non sia attiva.
• Trauma maggiore o intervento chirurgico negli ultimi 3 mesi prima dello screening o prima del giorno 1.
• Interventi chirurgici o ricoveri pianificati o elettivi per la durata dello studio che potrebbero interferire con la logistica o la sicurezza dello studio.
• Donazione o perdita di oltre 400 ml di sangue nei 3 mesi precedenti lo screening.
• Soggetti che stanno assumendo o hanno assunto qualsiasi farmaco prescritto o da banco (diverso da ≤4 g al giorno di paracetamolo, contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva), integratori alimentari o inibitori del CYP3A4 o CYP2C19 nei 14 giorni (o 5 emivite, qualunque sia la più lunga) prima del Giorno 1 e per la durata dello studio. Eccezioni possono essere applicate caso per caso, se si ritiene che non interferiscano con gli obiettivi dello studio, come concordato dal ricercatore principale e dal monitor medico dello sponsor.
• Soggetti che stanno assumendo o hanno assunto rimedi erboristici o induttori del CYP3A4 o CYP2C19 nei 28 giorni precedenti il ​​Giorno 1.
• Qualsiasi uso di voriconazolo nei 3 mesi precedenti il ​​Giorno 1.
• Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo o ucciso/inattivo nei 14 giorni precedenti il ​​Giorno 1.
• Infezione del tratto respiratorio superiore (esclusa l'otite media), febbre, tosse acuta o cronica entro 14 giorni dal giorno 1 o infezione del tratto respiratorio inferiore nelle ultime 4 settimane prima del giorno 1.
• Infezione batterica, virale o fungina clinicamente significativa recente (entro le ultime 4 settimane prima del giorno 1) che ha richiesto antibiotici, antivirali o antimicotici sistemici (orali o endovenosi); sono consentiti trattamenti topici diversi dagli antimicotici.
• Altre condizioni sociali, psichiatriche, chirurgiche o mediche o anomalie di laboratorio di screening che possono aumentare il rischio del soggetto associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inadatto all'ingresso nello studio .
• Mancata soddisfazione dell'investigatore sull'idoneità a partecipare per qualsiasi motivo.

Criteri di esclusione (parte 2 e 3):

• Soggetti cinesi o giapponesi.
• Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi IMP in uno studio di ricerca clinica nei 3 mesi precedenti il ​​Giorno 1.
• Partecipazione ad altri studi interventistici per la durata dello studio.
• Soggetti che sono dipendenti del sito di studio o familiari stretti di un sito di studio o dipendenti sponsor.
• Soggetti che hanno precedentemente ricevuto IMP in questo studio.
• Storia di qualsiasi abuso di droghe o alcol negli ultimi 2 anni prima dello screening.
• Consumo regolare di alcol nei maschi >21 unità a settimana e nelle femmine >14 unità a settimana (1 unità = ½ pinta di birra, un bicchierino da 25 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 125 ml a seconda del tipo).
• Attuali fumatori di tabacco o marijuana e coloro che hanno fumato negli ultimi 12 mesi prima dello screening o prima del Giorno 1.
• Un test positivo confermato per la cotinina nelle urine allo screening o al giorno -1.
• Utilizzatori attuali di sigarette elettroniche o prodotti sostitutivi della nicotina e coloro che hanno utilizzato questi prodotti negli ultimi 12 mesi prima dello screening o prima del Giorno 1.
• Storia del fumo di > 5 pack anni allo screening.
• Donne in età fertile che sono in gravidanza o in allattamento o che pianificano una gravidanza durante lo studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile a meno che non sia permanentemente sterile (isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale, occlusione/legatura tubarica bilaterale) o sia in postmenopausa (non ha avuto mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa).
• Soggetto di sesso femminile con test di gravidanza positivo allo screening o al giorno 1 prima della somministrazione.
• - Soggetti che non hanno vene idonee per più venepunture/incannulamento come valutato dallo sperimentatore allo screening.
• Evidenza o anamnesi di anomalie biochimiche, ematologiche o analisi delle urine clinicamente significative allo screening, a giudizio dello sperimentatore; lo sperimentatore deve contattare il supervisore medico e/o lo sponsor, se necessario.
• Risultato positivo al test per droghe d'abuso nelle urine (a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore, ciò non possa essere spiegato dai farmaci attuali del soggetto) allo screening o al giorno -1; risultati positivi inaspettati possono richiedere una discussione con lo sponsor).
• Test dell'alito alcolico positivo allo screening o al giorno -1.
• Storia di o attualmente infetto/portatore di HIV.
• Risultati positivi per HBsAg, HCV Ab o HIV. I soggetti che sono positivi agli anticorpi HBs o positivi agli anticorpi core HB non sono esclusi a condizione che il risultato HBsAg sia negativo. I soggetti positivi per HCV Ab non sono esclusi se un successivo test dell'RNA dell'HCV è negativo.
• - Evidenza o anamnesi di malattia cardiovascolare, renale, epatica, dermatologica, oftalmologica o gastrointestinale clinicamente significativa, disturbo neurologico o psichiatrico, a giudizio dello sperimentatore.
• Evidenza di anamnesi di malattie endocrine, immunologiche e autoimmuni che potrebbero influire sulla sicurezza del soggetto o confondere la valutazione degli endpoint dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Diagnosi attuale di qualsiasi malattia cronica delle vie aeree diversa dall'asma come broncopneumopatia cronica ostruttiva, fibrosi polmonare, FC, sindrome di Churg-Strauss, bronchiectasie.
• Evidenza di disfunzione ventricolare come insufficienza cardiaca congestizia (CCF) o una storia di CCF valutata allo screening e al giorno 1 prima della somministrazione.
• ECG a 12 derivazioni che dimostri un intervallo QTcF medio >450 msec per i maschi o >470 msec per le femmine allo screening o al giorno 1 prima della somministrazione.
• Reazione avversa grave o grave ipersensibilità a qualsiasi farmaco o agli eccipienti della formulazione.
• Ha avuto allergie o reazioni di ipersensibilità dopo la somministrazione di voriconazolo o altri azoli antimicotici.
• Presenza o anamnesi di allergia clinicamente significativa, comprese le allergie ai farmaci, secondo il giudizio dello sperimentatore. La febbre da fieno è consentita a meno che non sia attiva.
• Trauma maggiore o intervento chirurgico negli ultimi 3 mesi prima dello screening o prima del giorno 1.
• Chirurgia pianificata o elettiva, ricoveri per la durata dello studio che possono interferire con la logistica o la sicurezza dello studio.
• Donazione o perdita di oltre 400 ml di sangue nei 3 mesi precedenti lo screening.
• Soggetti che stanno assumendo o hanno assunto farmaci prescritti o da banco che sono inibitori del CYP3A4 o del CYP2C19 nei 14 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo) prima del Giorno 1 e per la durata dello studio .
• Soggetti che stanno assumendo o hanno assunto rimedi erboristici o induttori del CYP3A4 o CYP2C19 nei 28 giorni precedenti il ​​Giorno 1.
• Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo o ucciso/inattivo nei 14 giorni precedenti il ​​Giorno 1.
• Presenza di raucedine o candidosi orofaringea allo screening o prima della somministrazione al Giorno 1.
• Qualsiasi uso di voriconazolo nei 3 mesi precedenti il ​​Giorno 1.
• Storia di asma potenzialmente letale, definita come un episodio di asma che ha richiesto l'intubazione e/o è stato associato a ipercapnia, arresto respiratorio e/o crisi ipossiche.
• Ricovero in ospedale (comprese le visite in caso di incidente e di emergenza) per il trattamento dell'asma entro 3 mesi prima dello screening o prima del giorno 1 o sono stati ricoverati in ospedale o hanno frequentato l'incidente e l'emergenza per l'asma più di due volte nei 12 mesi precedenti lo screening.
• Insorgenza di esacerbazioni asmatiche o infezioni del tratto respiratorio entro 4 settimane prima dello screening o prima del Giorno 1.
• Infezione batterica, virale o fungina clinicamente significativa recente (entro le ultime 4 settimane prima del giorno 1) che ha richiesto antibiotici, antivirali o antimicotici sistemici (orali o endovenosi); sono consentiti trattamenti topici diversi dagli antimicotici.
• Altre condizioni sociali, psichiatriche, chirurgiche o mediche o anomalie di laboratorio di screening che possono aumentare il rischio del soggetto associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il soggetto inadatto all'ingresso nello studio .
• Mancata soddisfazione dell'investigatore sull'idoneità a partecipare per qualsiasi motivo.