Fase 1 Três Partes SAD, MAD e Estudo Cross-Over de ZP-059 em Indivíduos Saudáveis ​​e Asmáticos

Critérios de inclusão (parte 1):

• Indivíduos do sexo feminino devem não ter potencial para engravidar ou, se tiverem potencial para engravidar, usar um método de controle de natalidade altamente eficaz
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ser vasectomizados com avaliação médica documentada do sucesso cirúrgico ou usar contracepção altamente eficaz junto com sua(s) parceira(s) feminina(s)
• O sujeito deve concordar em não doar sêmen ou óvulos/oócitos durante o estudo e por 14 dias após a última dose de IMP.
• IMC ≥ 18,0 e ≤ 35,0 kg/m2 na triagem.
• Estão dispostos e são capazes de cumprir todos os aspectos do protocolo.
• VEF1 ≥80% do valor previsto e relação VEF1/CVF > 0,70; na triagem.
• Capaz de demonstrar a técnica de inalação correta para uso do dispositivo de administração durante o estudo na triagem e pré-dose no Dia 1.

Critérios de inclusão (parte 2):

• Indivíduos com asma estável leve com um médico documentado confirmaram o diagnóstico de asma por pelo menos 3 meses antes da triagem.
• Asma avaliada pelo investigador como estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem e antes do Dia 1.
• Indivíduos do sexo feminino devem não ter potencial para engravidar ou, se tiverem potencial para engravidar, usar um método de controle de natalidade altamente eficaz
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem ser vasectomizados com avaliação médica documentada do sucesso cirúrgico ou usar contracepção altamente eficaz junto com sua(s) parceira(s).
• O sujeito deve concordar em não doar sêmen ou óvulos/oócitos durante o estudo e por 14 dias após a última dose de IMP.
• Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 35,0 kg/m2 na triagem.
• Estão dispostos e são capazes de cumprir todos os aspectos do protocolo.
• O sujeito está sendo tratado com beta-agonistas de ação curta sozinhos ou em conjunto com doses baixas a médias de ICS.
• VEF1 pré-broncodilatador ≥70% do valor previsto na triagem.
• Capaz de demonstrar a técnica de inalação correta para uso do dispositivo de administração durante o estudo na triagem e pré-dose no Dia 1.

Critérios de inclusão (parte 3):

• Indivíduos com asma estável leve a moderada com um médico documentado confirmaram o diagnóstico de asma por pelo menos 3 meses antes da triagem.
• Asma avaliada pelo investigador como estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem e antes da randomização.
• Indivíduos do sexo feminino devem não ter potencial para engravidar ou, se tiverem potencial para engravidar, usar um método de controle de natalidade altamente eficaz.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem ser vasectomizados com avaliação médica documentada do sucesso cirúrgico ou usar contracepção altamente eficaz junto com sua(s) parceira(s) feminina(s)
• O sujeito deve concordar em não doar sêmen ou óvulos/oócitos durante o estudo e por 14 dias após a última dose de IMP.
• IMC ≥ 18,0 e ≤ 35,0 kg/m2 na triagem.
• Estão dispostos e são capazes de cumprir todos os aspectos do protocolo.
• O sujeito está sendo tratado com doses baixas a médias de ICS com ou sem beta-agonistas de ação prolongada.
• VEF1 pré-broncodilatador ≥70% do valor previsto na triagem.
• Capaz de demonstrar a técnica de inalação correta para uso do dispositivo de entrega durante o estudo na triagem e pré-dose Dia 1, Período de Tratamento 1.
• Capaz de produzir uma amostra de escarro com peso mínimo de 50 mg na triagem.

Critérios de Exclusão (parte 1):

• Sujeitos que são chineses ou japoneses.
• Indivíduos que receberam qualquer IMP em um estudo de pesquisa clínica nos 3 meses anteriores ao Dia 1.
• Participação em outros estudos de intervenção durante a duração do estudo.
• Indivíduos que são funcionários do centro de estudo ou familiares imediatos de um centro de estudo ou funcionário do patrocinador.
• História de qualquer abuso de drogas ou álcool nos últimos 2 anos antes da triagem.
• Consumo regular de álcool em homens > 21 unidades por semana e mulheres > 14 unidades por semana (1 unidade = ½ litro de cerveja, uma dose de 25 mL de destilado a 40% ou uma taça de vinho de 125 mL, dependendo do tipo).
• Fumantes atuais de tabaco ou maconha e aqueles que fumaram nos últimos 12 meses antes da triagem ou antes do Dia 1.
• Um teste positivo confirmado de cotinina na urina na triagem ou no Dia -1.
• Usuários atuais de cigarros eletrônicos ou produtos de reposição de nicotina e aqueles que usaram esses produtos nos últimos 12 meses antes da triagem ou antes do Dia 1.
• História de tabagismo > 5 anos-maço na triagem.
• Mulheres com potencial para engravidar que estão grávidas ou amamentando, ou que planejam engravidar durante o estudo. Uma mulher é considerada em idade fértil, a menos que seja permanentemente estéril (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral, oclusão/ligadura tubária bilateral) ou pós-menopausa (não teve menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa).
• Indivíduo do sexo feminino com teste de gravidez positivo na triagem ou pré-dose no Dia 1.
• Indivíduos que não possuem veias adequadas para múltiplas venopunções/canulações conforme avaliado pelo investigador na triagem.
• Evidência ou história de bioquímica, hematologia ou urinálise anormais clinicamente significativas na triagem, conforme julgado pelo investigador; o investigador deve entrar em contato com o monitor médico e/ou o patrocinador, se necessário.
• Teste de drogas de abuso de urina positivo ou resultado de teste de bafômetro de álcool na triagem ou Dia -1.
• História ou atualmente infectado com/portador do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Resultados positivos do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Indivíduos que são positivos para anticorpos HBs ou positivos para anticorpos core HB não são excluídos desde que o resultado HBsAg seja negativo. Indivíduos que são positivos para HCV Ab não são excluídos se um teste subsequente de HCV RNA for negativo.
• Evidência ou história de doenças cardiovasculares, renais, hepáticas, endócrinas, imunológicas ou autoimunes, dermatológicas, oftalmológicas, respiratórias ou gastrointestinais crônicas, neurológicas ou psiquiátricas clinicamente significativas, conforme julgado pelo investigador.
• Indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva ou história de insuficiência cardíaca congestiva.
• ECGs de 12 derivações demonstrando um intervalo QTcF médio > 450 ms para homens ou intervalo QTcF > 470 ms para mulheres na triagem ou pré-dose no dia 1.
• História de tosse intensa ou broncoespasmo após a inalação de qualquer produto inalatório.
• Reação adversa grave ou hipersensibilidade grave a qualquer medicamento ou aos excipientes da formulação.
• Tiveram alergias ou reações de hipersensibilidade após a administração de voriconazol ou outros antifúngicos azólicos.
• Presença ou história de alergia clinicamente significativa, incluindo alergia a medicamentos, mas excluindo alergias sazonais leves não tratadas, conforme julgado pelo investigador. A febre do feno é permitida, a menos que esteja ativa.
• Trauma grave ou cirurgia nos últimos 3 meses antes da triagem ou antes do Dia 1.
• Cirurgia ou hospitalizações planejadas ou eletivas durante o estudo que possam interferir na logística ou segurança do estudo.
• Doação ou perda de mais de 400 mL de sangue nos 3 meses anteriores à triagem.
• Indivíduos que estão tomando ou tomaram qualquer medicamento prescrito ou de venda livre (exceto ≤4 g por dia de paracetamol, contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal), suplementos dietéticos ou inibidores de CYP3A4 ou CYP2C19 nos 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do Dia 1 e durante o estudo. Exceções podem ser aplicadas caso a caso, se considerado que não interfere nos objetivos do estudo, conforme acordado pelo Pesquisador Principal e pelo monitor médico do patrocinador.
• Indivíduos que estão tomando ou tomaram quaisquer remédios fitoterápicos ou indutores de CYP3A4 ou CYP2C19 nos 28 dias anteriores ao Dia 1.
• Qualquer uso de voriconazol nos 3 meses anteriores ao Dia 1.
• Indivíduos que receberam uma vacina viva ou morta/inativa nos 14 dias anteriores ao Dia 1.
• Infecção do trato respiratório superior (excluindo otite média), febre, tosse aguda ou crônica nos 14 dias após o Dia 1 ou infecção do trato respiratório inferior nas últimas 4 semanas antes do Dia 1.
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica recente (nas últimas 4 semanas antes do Dia 1) clinicamente significativa que exigiu antibióticos, antivirais ou antifúngicos sistêmicos (orais ou intravenosos); tratamentos tópicos, exceto antifúngicos, são permitidos.
• Outras condições sociais, psiquiátricas, cirúrgicas ou médicas, ou anormalidades laboratoriais de triagem que podem aumentar o risco do sujeito associado à participação no estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o sujeito inapropriado para entrar no estudo .
• Falha em satisfazer o investigador quanto à aptidão para participar por qualquer motivo.

Critérios de Exclusão (parte 2 e 3):

• Sujeitos que são chineses ou japoneses.
• Indivíduos que receberam qualquer IMP em um estudo de pesquisa clínica nos 3 meses anteriores ao Dia 1.
• Participação em outros estudos de intervenção durante a duração do estudo.
• Indivíduos que são funcionários do centro de estudo ou familiares imediatos de um centro de estudo ou funcionário do patrocinador.
• Indivíduos que receberam IMP anteriormente neste estudo.
• História de qualquer abuso de drogas ou álcool nos últimos 2 anos antes da triagem.
• Consumo regular de álcool em homens > 21 unidades por semana e mulheres > 14 unidades por semana (1 unidade = ½ litro de cerveja, uma dose de 25 mL de destilado a 40% ou uma taça de vinho de 125 mL, dependendo do tipo).
• Fumantes atuais de tabaco ou maconha e aqueles que fumaram nos últimos 12 meses antes da triagem ou antes do Dia 1.
• Um teste positivo confirmado de cotinina na urina na triagem ou no Dia -1.
• Usuários atuais de cigarros eletrônicos ou produtos de reposição de nicotina e aqueles que usaram esses produtos nos últimos 12 meses antes da triagem ou antes do Dia 1.
• História de tabagismo > 5 anos-maço na triagem.
• Mulheres com potencial para engravidar que estão grávidas ou amamentando, ou que planejam engravidar durante o estudo. Uma mulher é considerada em idade fértil, a menos que seja permanentemente estéril (histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral, oclusão/ligadura tubária bilateral) ou pós-menopausa (não teve menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa).
• Indivíduo do sexo feminino com teste de gravidez positivo na triagem ou pré-dose no Dia 1.
• Indivíduos que não possuem veias adequadas para múltiplas venopunções/canulações conforme avaliado pelo investigador na triagem.
• Evidência ou história de bioquímica, hematologia ou urinálise anormais clinicamente significativas na triagem, conforme julgado pelo investigador; o investigador deve entrar em contato com o monitor médico e/ou o patrocinador, se necessário.
• Resultado positivo do teste de drogas de abuso na urina (a menos que na opinião do investigador isso possa ser explicado pelos medicamentos atuais do indivíduo) na triagem ou Dia -1; resultados positivos inesperados podem exigir discussão com o patrocinador).
• Teste de bafômetro de álcool positivo na triagem ou Dia -1.
• História de ou atualmente infectado com/portador de HIV.
• Resultados positivos para HBsAg, HCV Ab ou HIV. Indivíduos que são positivos para anticorpos HBs ou positivos para anticorpos core HB não são excluídos desde que o resultado HBsAg seja negativo. Indivíduos que são positivos para HCV Ab não são excluídos se um teste subsequente de HCV RNA for negativo.
• Evidência ou história de doença cardiovascular, renal, hepática, dermatológica, oftalmológica ou gastrointestinal, doença neurológica ou psiquiátrica clinicamente significativa, conforme julgado pelo investigador.
• Evidência de histórico de doença endócrina, imunológica e autoimune que afetaria a segurança do sujeito ou confundiria a avaliação dos desfechos do estudo na opinião do investigador.
• Diagnóstico atual de qualquer doença crônica das vias aéreas além da asma, como doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, FC, síndrome de Churg-Strauss, bronquiectasia.
• Evidência de disfunção ventricular, como insuficiência cardíaca congestiva (CCF) ou história de CCF avaliada na triagem e pré-dose no dia 1.
• ECG de 12 derivações demonstrando um intervalo QTcF médio > 450 ms para homens ou > 470 ms para mulheres na triagem ou pré-dose no dia 1.
• Reação adversa grave ou hipersensibilidade grave a qualquer medicamento ou aos excipientes da formulação.
• Tiveram alergias ou reações de hipersensibilidade após a administração de voriconazol ou outros antifúngicos azólicos.
• Presença ou história de alergia clinicamente significativa, incluindo alergia a medicamentos, conforme julgado pelo investigador. A febre do feno é permitida, a menos que esteja ativa.
• Trauma grave ou cirurgia nos últimos 3 meses antes da triagem ou antes do Dia 1.
• Cirurgia planejada ou eletiva, hospitalizações durante o estudo que possam interferir na logística ou segurança do estudo.
• Doação ou perda de mais de 400 mL de sangue nos 3 meses anteriores à triagem.
• Indivíduos que estão tomando ou tomaram quaisquer medicamentos prescritos ou de venda livre que sejam inibidores de CYP3A4 ou CYP2C19 nos 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do Dia 1 e durante o estudo .
• Indivíduos que estão tomando ou tomaram quaisquer remédios fitoterápicos ou indutores de CYP3A4 ou CYP2C19 nos 28 dias anteriores ao Dia 1.
• Indivíduos que receberam uma vacina viva ou morta/inativa nos 14 dias anteriores ao Dia 1.
• Presença de rouquidão ou candidíase orofaríngea na triagem ou antes da administração no Dia 1.
• Qualquer uso de voriconazol nos 3 meses anteriores ao Dia 1.
• História de asma com risco de vida, definida como um episódio de asma que exigiu intubação e/ou foi associado a hipercapnia, parada respiratória e/ou convulsões hipóxicas.
• Hospitalização (incluindo acidentes e consultas de emergência) para tratamento de asma dentro de 3 meses antes da triagem ou antes do Dia 1 ou ter sido hospitalizado ou ter comparecido ao acidente e emergência por asma mais de duas vezes nos 12 meses anteriores à triagem.
• Ocorrência de exacerbações de asma ou infecções do trato respiratório dentro de 4 semanas antes da triagem ou antes do Dia 1.
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica recente (nas últimas 4 semanas antes do Dia 1) clinicamente significativa que exigiu antibióticos, antivirais ou antifúngicos sistêmicos (orais ou intravenosos); tratamentos tópicos, exceto antifúngicos, são permitidos.
• Outras condições sociais, psiquiátricas, cirúrgicas ou médicas, ou anormalidades laboratoriais de triagem que podem aumentar o risco do sujeito associado à participação no estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, tornariam o sujeito inapropriado para entrar no estudo .
• Falha em satisfazer o investigador quanto à aptidão para participar por qualquer motivo.