Efficacité et innocuité de l'élobixibat en association avec la cholestyramine pour la stéatose hépatique non alcoolique

Critère d'intégration:

• Patients ayant reçu des explications adéquates sur cette étude et ayant fourni un consentement éclairé écrit
• Patients âgés de ≥ 20 et < 75 ans au moment du consentement éclairé

• Patients qui ont une NASH actuelle confirmée par biopsie dans les 8 mois suivant le dépistage ou un diagnostic suspecté de NAFLD/NASH sur la base des critères décrits ci-dessous :

  1. La NASH confirmée par biopsie est définie comme un diagnostic histologique de NASH avec un stade de fibrose F1 à F3 et un score d'activité NAFLD (NAS) ≥4 avec un score ≥1 dans chacun des composants NAS ci-dessous, tel qu'évalué par un pathologiste à l'aide du NASH Clinical Research Critères réseau :

     je. Stéatose (cotée de 0 à 3)

     ii. Dégénérescence en montgolfière (notée de 0 à 2)

     iii. Inflammation lobulaire (cotée de 0 à 3)

  2. Le diagnostic suspecté de NAFLD/NASH est basé sur les critères suivants :

     je. Aspartate aminotransférase (AST) sérique ≥ 20 U/L et alanine aminotransférase (ALT) ≥ 40 U/L chez les hommes ou ≥ 28 U/L chez les femmes

     ii. Tour de taille ≥85 cm chez les hommes ou ≥90 cm chez les femmes

     iii. Diagnostic de syndrome métabolique ayant au moins 2 des 3 facteurs de risque suivants lors du dépistage :

     1. Glycémie à jeun ≥ 110 mg/dL ou sous traitement médicamenteux pour une glycémie élevée
     2. Tension artérielle systolique ≥ 130 mmHg et/ou tension artérielle diastolique ≥ 85 mmHg ou traitement médicamenteux contre l'hypertension ou traitement antihypertenseur chez un patient ayant des antécédents d'hypertension
     3. Triglycérides (TG) ≥ 150 mg/dL ou sous traitement médicamenteux pour une élévation des triglycérides et/ou cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) < 40 mg/dL ou sous traitement médicamenteux pour une réduction du HDL-C
• Dépistage Imagerie par résonance magnétique (IRM) - Fraction de graisse à densité de protons (PDFF) avec ≥ 8 % de stéatose hépatique
• Lipoprotéine de faible densité sérique à jeun-cholestérol (LDL-C) > 120 mg/dL ou traitement antidyslipidémique
• Être disposé à maintenir une alimentation et une activité physique stables tout au long de l'étude

Critère d'exclusion:

• Femmes enceintes, qui allaitent, qui sont peut-être enceintes ou qui n'acceptent pas d'utiliser un contraceptif pendant l'étude
• Indice de masse corporelle (IMC) <23 kg/m²
• Valeur d'élastographie par résonance magnétique (MRE) > 6,7 kPa

• L'une des anomalies de laboratoire suivantes :

  1. ALT > 5 × limite supérieure normale (ULN) ou AST > 5 × ULN
  2. Temps de prothrombine - rapport normalisé international (PT-INR) ≥ 1,3 sauf sous traitement anticoagulant
  3. Bilirubine totale > LSN, sauf avec un diagnostic établi de syndrome de Gilbert
  4. Numération plaquettaire < 80 000/μL
  5. eGFR <45 tel que calculé par l'ajustement de la surface corporelle (BSA) (eGFR normalisé)

• Maladie hépatique aiguë ou chronique autre que la NAFLD/NASH, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes :

  1. Hépatite B (telle que définie par la présence d'antigène de surface de l'hépatite B [HBs] lors du dépistage) ou hépatite C (telle que définie par la présence d'anticorps contre le virus de l'hépatite C [VHC] [anti-VHC]) négatif pour l'acide ribonucléique du VHC (ARN-VHC) au dépistage sera autorisé à participer à l'étude tant qu'il existe des preuves de négativité virale pendant au moins 12 mois avant le dépistage
  2. Preuve d'hépatite auto-immune
  3. Antécédents de cholangite biliaire primitive, de cholangite sclérosante primitive, de maladie de Wilson, de déficit en alpha-1-anti-trypsine, d'hémochromatose ou de surcharge en fer, de maladie hépatique d'origine médicamenteuse ou alcoolique, ou d'obstruction connue des voies biliaires.
  4. Carcinome hépatocellulaire suspecté ou avéré
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Antécédents médicaux de cirrhose du foie
• Preuve clinique d'hypertension portale incluant tout antécédent d'ascite, d'encéphalopathie hépatique ou de présence de varices oesophagiennes
• Utilisation de médicaments historiquement associés à la NAFLD (amiodarone, méthotrexate, glucocorticoïdes systémiques, tétracyclines, tamoxifène, œstrogènes à des doses supérieures à celles utilisées pour le remplacement hormonal, les stéroïdes anabolisants ou l'acide valproïque) ou d'autres hépatotoxines connues pendant ≥ 2 semaines dans l'année précédant Dépistage

• Utilisation des médicaments suivants :

  1. Agonistes du peptide-1 de type glucagon (GLP-1), sauf à dose stable 3 mois avant le dépistage ou la biopsie hépatique
  2. Acide ursodésoxycholique ou thiazolidinediones dans les 3 mois précédant le dépistage
  3. Les médicaments antidyslipidémiques ont été stables pendant ≥ 3 mois avant le dépistage
  4. Les médicaments antidiabétiques oraux sont stables depuis ≥ 3 mois avant le dépistage
  5. Agents (y compris les préparations de perte de poids en vente libre à base de plantes) ou médicaments connus pour avoir un impact significatif sur le poids corporel dans les 3 mois précédant le dépistage
• Antécédents de consommation importante d'alcool, définie comme une moyenne ≥ 20 g/jour chez les femmes et ≥ 30 g/jour chez les hommes, pendant une période > 3 mois consécutifs au cours de l'année précédant le dépistage, consommation dangereuse d'alcool (troubles liés à l'utilisation d'alcool Score du test d'identification ≥ 8), ou une incapacité à quantifier de manière fiable la consommation d'alcool, mais déterminée comme une polydipsie alcoolique basée sur le jugement de l'investigateur ou du sous-investigateur
• Changement de poids ≥ 10 % dans les 6 mois précédant le dépistage ou ≥ 5 % dans les 3 mois précédant le dépistage
• Chirurgie prévue pendant la période d'étude ou après une chirurgie bariatrique (par exemple, gastroplastie et pontage gastrique de Roux-en-Y)
• Diabète de type 1 selon les antécédents médicaux
• Diabète de type 2 non contrôlé défini comme une hémoglobine A1c (HbA1c) > 9,5 % lors du dépistage (les patients avec un taux d'HbA1c > 9,5 % peuvent être redépistés) ou nécessitant un ajustement de la dose d'insuline > 10 % dans les 2 mois précédant le dépistage
• Hyperthyroïdie ou hypothyroïdie clinique ou résultats hormonaux de dépistage indiquant un dysfonctionnement thyroïdien. Les patients recevant une thérapie de remplacement de la thyroïde à dose stable pendant ≥ 3 mois avant le dépistage seront autorisés à participer à cette étude tant que les tests thyroïdiens montrent que le patient est euthyroïdien et stable.
• Antécédents de toute affection provoquant une malabsorption telle qu'une pancréatite chronique, une chirurgie étendue de l'intestin/de l'intestin grêle, une maladie coeliaque ou une obstruction du flux biliaire
• Antécédents de toute affection associée à une diarrhée aiguë ou chronique, telle qu'une maladie inflammatoire de l'intestin (MII), une diarrhée fonctionnelle, un syndrome du côlon irritable (SCI) avec diarrhée prédominante, un SII avec des habitudes intestinales mixtes ou un SCI non classé
• Hypertension non contrôlée (traitée ou non traitée) définie comme une pression artérielle systolique> 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique> 100 mmHg lors du dépistage
• Antécédents d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), ou fraction d'éjection ventriculaire gauche connue <30 %
• Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'intervention coronarienne percutanée, de pontage aortocoronarien, d'accident vasculaire cérébral ou de chirurgie majeure dans les 6 mois précédant le dépistage
• Toxicomanie active, dans l'année précédant le dépistage
• Participation à un essai expérimental de nouveau médicament dans les 30 jours précédant le dépistage ou dans les 5 demi-vies d'un agent expérimental, selon la plus longue des deux
• Complication avec une tumeur maligne Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes qui ont été traités à visée curative ou qui ont terminé une chimiothérapie peuvent être éligibles. Les patients sous évaluation pour malignité ne sont pas éligibles
• Intolérance connue à l'IRM ou conditions contre-indiquées pour les procédures d'IRM
• Toute autre condition considérée comme inappropriée pour l'étude par l'investigateur ou le sous-investigateur