Efficacia e sicurezza di Elobixibat in combinazione con colestiramina per la steatosi epatica non alcolica

Criterio di inclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto spiegazioni adeguate su questo studio e hanno fornito il consenso informato scritto
• Pazienti di età ≥ 20 e < 75 anni al momento del consenso informato

• Pazienti che hanno una NASH in corso confermata dalla biopsia entro 8 mesi dallo screening o una diagnosi sospetta di NAFLD/NASH sulla base dei criteri descritti di seguito:

  1. La NASH confermata da biopsia è definita come diagnosi istologica di NASH con stadio di fibrosi da F1 a F3 e un punteggio di attività NAFLD (NAS) ≥4 con un punteggio ≥1 in ciascuna delle componenti NAS sottostanti come valutato da un patologo utilizzando la NASH Clinical Research Criteri di rete:

     io. Steatosi (punteggio da 0 a 3)

     ii. Degenerazione in mongolfiera (punteggio da 0 a 2)

     iii. Infiammazione lobulare (punteggio da 0 a 3)

  2. Il sospetto diagnostico di NAFLD/NASH si basa sui seguenti criteri:

     io. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) ≥20 U/L e alanina aminotransferasi (ALT) ≥40 U/L nei maschi o ≥28 U/L nelle femmine

     ii. Circonferenza vita ≥85 cm nei maschi o ≥90 cm nelle femmine

     iii. Diagnosi di sindrome metabolica con 2 o più dei seguenti 3 fattori di rischio allo screening:

     1. Glicemia plasmatica a digiuno ≥110 mg/dL o in trattamento farmacologico per glicemia elevata
     2. Pressione arteriosa sistolica ≥130 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥85 mmHg o in trattamento farmacologico per l'ipertensione o trattamento farmacologico antipertensivo in un paziente con una storia di ipertensione
     3. Trigliceridi (TG) ≥150 mg/dL o in trattamento farmacologico per trigliceridi elevati e/o colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C)<40 mg/dL o in trattamento farmacologico per colesterolo HDL ridotto
• Screening con risonanza magnetica (MRI) - Frazione di grasso a densità protonica (PDFF) con steatosi epatica ≥8%
• Colesterolo sierico a bassa densità di lipoproteine ​​(LDL-C) a digiuno >120 mg/dL o in trattamento con farmaci antidislipidemici
• Essere disposti a mantenere una dieta stabile e attività fisica per tutto il corso dello studio

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza, allattamento, possibilmente incinta o che non accettano di utilizzare il controllo delle nascite durante lo studio
• Indice di massa corporea (BMI) <23 kg/m²
• Valore dell'elastografia a risonanza magnetica (MRE) >6,7 kPa

• Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:

  1. ALT >5 × limite superiore normale (ULN) o AST >5 × ULN
  2. Tempo di protrombina - rapporto internazionale normalizzato (PT-INR) ≥1,3 a meno che non sia in terapia anticoagulante
  3. Bilirubina totale > ULN, eccetto con diagnosi accertata di sindrome di Gilbert
  4. Conta piastrinica < 80.000/μL
  5. eGFR <45 come calcolato dalla regolazione della superficie corporea (BSA) (eGFR normalizzato)

• Malattie epatiche acute o croniche diverse da NAFLD/NASH incluse ma non limitate a quanto segue:

  1. Epatite B (come definita dalla presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBs] allo Screening) o epatite C (come definita dalla presenza dell'anticorpo [anti-HCV] del virus dell'epatite C [HCV]) Pazienti con test anti-HCV positivo negativi per l'acido ribonucleico dell'HCV (HCV-RNA) allo Screening potranno partecipare allo studio purché vi sia evidenza di negatività virale per un minimo di 12 mesi prima dello Screening
  2. Evidenza di epatite autoimmune
  3. Storia di colangite biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, morbo di Wilson, deficit di alfa-1-antitripsina, emocromatosi o sovraccarico di ferro, malattia epatica indotta da farmaci o alcolica o nota ostruzione del dotto biliare.
  4. Carcinoma epatocellulare sospetto o accertato
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Storia medica della cirrosi epatica
• Evidenza clinica di ipertensione portale per includere qualsiasi storia di ascite, encefalopatia epatica o presenza di varici esofagee
• Uso di farmaci storicamente associati a NAFLD (amiodarone, metotrexato, glucocorticoidi sistemici, tetracicline, tamoxifene, estrogeni a dosi superiori a quelle utilizzate per la sostituzione ormonale, steroidi anabolizzanti o acido valproico) o altre epatotossine note per ≥2 settimane nell'anno precedente Selezione

• Uso dei seguenti farmaci:

  1. Agonisti del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) a meno che non assumano una dose stabile 3 mesi prima dello screening o della biopsia epatica
  2. Acido ursodesossicolico o tiazolidinedioni entro 3 mesi prima dello screening
  3. I farmaci antidislipidemici sono rimasti stabili per ≥3 mesi prima dello screening
  4. I farmaci antidiabetici orali sono rimasti stabili per ≥3 mesi prima dello screening
  5. Agenti (compresi i preparati a base di erbe per la perdita di peso da banco) o farmaci noti per avere un impatto significativo sul peso corporeo entro 3 mesi prima dello screening
• Anamnesi di consumo significativo di alcol, definito come una media di ≥20 g/giorno nelle pazienti di sesso femminile e ≥30 g/giorno nei pazienti di sesso maschile, per un periodo di >3 mesi consecutivi entro 1 anno prima dello Screening, consumo pericoloso di alcol (Disturbi da uso di alcol Punteggio del test di identificazione ≥8), o incapacità di quantificare in modo affidabile il consumo di alcol ma determinato come polidipsia alcolica in base al giudizio dello sperimentatore o del subinvestigatore
• Variazione di peso ≥10% nei 6 mesi precedenti lo screening o ≥5% nei 3 mesi precedenti lo screening
• Chirurgia pianificata durante il periodo di studio o dopo chirurgia bariatrica (ad esempio, gastroplastica e bypass gastrico roux-en-Y)
• Diabete di tipo 1 per anamnesi
• Diabete di tipo 2 non controllato definito come emoglobina A1c (HbA1c) >9,5% allo screening (i pazienti con HbA1c >9,5% possono essere sottoposti a un nuovo screening) o che richiedono un aggiustamento della dose di insulina >10% entro 2 mesi prima dello screening
• Ipertiroidismo clinico o ipotiroidismo o risultati dell'ormone di screening che indicano una disfunzione tiroidea. I pazienti che ricevono una terapia sostitutiva della tiroide a dose stabile per ≥3 mesi prima dello screening potranno partecipare a questo studio a condizione che i test della tiroide mostrino che il paziente è eutiroideo e stabile
• Anamnesi di qualsiasi condizione che causi malassorbimento come pancreatite cronica, chirurgia intestinale estesa/tenue, celiachia o ostruzione del flusso biliare
• Anamnesi di qualsiasi condizione associata a diarrea acuta o cronica come malattia infiammatoria intestinale (IBD), diarrea funzionale, sindrome dell'intestino irritabile (IBS) con diarrea predominante, IBS con abitudini intestinali miste o IBS non classificata
• Ipertensione non controllata (trattata o non trattata) definita come pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg allo screening
• Anamnesi di insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <30%
• Storia di infarto del miocardio, angina instabile, intervento coronarico percutaneo, bypass coronarico o ictus o intervento chirurgico maggiore nei 6 mesi precedenti lo screening
• Abuso di sostanze attive, entro 1 anno prima dello screening
• Partecipazione a una sperimentazione sperimentale su un nuovo farmaco nei 30 giorni precedenti lo screening o entro 5 emivite di un agente sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo
• Complicanza con tumore maligno I pazienti con una storia di tumori maligni che sono stati trattati con intento curativo o hanno completato la chemioterapia possono essere ammissibili. I pazienti in valutazione per malignità non sono ammissibili
• Intolleranza nota alla risonanza magnetica o condizioni controindicate per le procedure di risonanza magnetica
• Qualsiasi altra condizione considerata inappropriata per lo studio dallo sperimentatore o dal subinvestigatore