Effekt och säkerhet av Elobixibat i kombination med kolestyramin för alkoholfri fettleversjukdom

Inklusionskriterier:

• Patienter som fick adekvat förklaring om denna studie och lämnade skriftligt informerat samtycke
• Patienter som är ≥ 20 och < 75 år vid tidpunkten för informerat samtycke

• Patienter som har en aktuell biopsibekräftad NASH inom 8 månader efter screening eller en misstänkt diagnos av NAFLD/NASH baserat på kriterierna nedan:

  1. Biopsibekräftad NASH definieras som histologisk NASH-diagnos med fibrosstadium F1 till F3 och en NAFLD-aktivitetspoäng (NAS) på ≥4 med en poäng på ≥1 i var och en av NAS-komponenterna nedan, bedömd av en patolog med hjälp av NASH Clinical Research Nätverkskriterier:

     i. Steatos (poäng 0 till 3)

     ii. Ballongdegeneration (poäng 0 till 2)

     iii. Lobulär inflammation (poäng 0 till 3)

  2. Den misstänkta diagnosen NAFLD/NASH baseras på följande kriterier:

     i. Serumaspartataminotransferas (AST) ≥20 U/L och alaninaminotransferas (ALT) ≥40 U/L hos män eller ≥28 U/L hos kvinnor

     ii. Midjemått ≥85 cm hos män eller ≥90 cm hos kvinnor

     iii. Diagnos av metabolt syndrom med 2 eller fler av följande 3 riskfaktorer vid screening:

     1. Fastande plasmaglukos ≥110 mg/dL eller genomgår läkemedelsbehandling för förhöjt glukos
     2. Systoliskt blodtryck ≥130 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥85 mmHg eller genomgår läkemedelsbehandling för hypertoni, eller antihypertensiv läkemedelsbehandling hos en patient med en historia av hypertoni
     3. Triglycerider (TG) ≥150 mg/dL eller genomgår läkemedelsbehandling för förhöjda triglycerider och/eller högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C) <40 mg/dL eller genomgår läkemedelsbehandling för reducerat HDL-C
• Screening av magnetisk resonanstomografi (MRT) -Proton Density Fat Fraktion (PDFF) med ≥8 % leversteatos
• Fastande serum lågdensitet lipoprotein-kolesterol (LDL-C) >120 mg/dL eller genomgår antidyslipidemiska läkemedel
• Var villig att upprätthålla en stabil kost och fysisk aktivitet under hela studietiden

Exklusions kriterier:

• Kvinnor som är gravida, ammar, eventuellt gravida eller inte går med på att använda preventivmedel under studien
• Body mass index (BMI) <23 kg/m²
• Magnetic Resonance Elastography (MRE) värde >6,7 kPa

• Någon av följande laboratorieavvikelser:

  1. ALT >5 × övre normalgräns (ULN) eller AST >5 × ULN
  2. Protrombintid - internationellt normaliserat förhållande (PT-INR) ≥1,3 såvida inte på antikoagulantiabehandling
  3. Totalt bilirubin > ULN, förutom med en fastställd diagnos av Gilberts syndrom
  4. Trombocytantal < 80 000/μL
  5. eGFR <45 beräknat genom justering av kroppsytan (BSA) (normaliserad eGFR)

• Akut eller kronisk leversjukdom annan än NAFLD/NASH inklusive men inte begränsat till följande:

  1. Hepatit B (enligt definitionen av närvaron av hepatit B yta [HBs] antigen vid screening) eller hepatit C (enligt definitionen av närvaron av hepatit C virus [HCV] antikropp [anti-HCV]) Patienter med positiv anti-HCV som testar negativ för HCV-ribonukleinsyra (HCV-RNA) vid screening kommer att tillåtas att delta i studien så länge det finns bevis på viral negativitet i minst 12 månader före screening
  2. Bevis på autoimmun hepatit
  3. Anamnes med primär gallkolangit, primär skleroserande kolangit, Wilsons sjukdom, alfa-1-anti-trypsinbrist, hemokromatos eller järnöverskott, läkemedelsinducerad eller alkoholisk leversjukdom eller känd gallgångsobstruktion.
  4. Misstänkt eller bevisat hepatocellulärt karcinom
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV)
• Medicinsk historia av levercirros
• Kliniska bevis för portalhypertoni inkluderar någon historia av ascites, leverencefalopati eller närvaro av matstrupsvaricer
• Användning av läkemedel som historiskt associerats med NAFLD (amiodaron, metotrexat, systemiska glukokortikoider, tetracykliner, tamoxifen, östrogener i doser som är högre än de som används för hormonersättning, anabola steroider eller valproinsyra) eller andra kända hepatotoxiner i ≥2 veckor under året före Undersökning

• Användning av följande mediciner:

  1. Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) agonister såvida de inte har en stabil dos 3 månader före screening eller leverbiopsi
  2. Ursodeoxicholsyra eller tiazolidindioner inom 3 månader före screening
  3. Antidyslipidemiska läkemedel har varit stabila i ≥3 månader före screening
  4. Orala antidiabetika har varit stabila i ≥3 månader före screening
  5. Medel (inklusive växtbaserade receptfria viktminskningspreparat) eller mediciner som är kända för att signifikant påverka kroppsvikten inom 3 månader före screening
• Historik av betydande alkoholkonsumtion, definierad som i genomsnitt ≥20 g/dag hos kvinnliga patienter och ≥30 g/dag hos manliga patienter, under en period av >3 på varandra följande månader inom 1 år före screening, farlig alkoholanvändning (alkoholanvändningsstörningar Identifiering Testresultat ≥8), eller en oförmåga att på ett tillförlitligt sätt kvantifiera alkoholkonsumtion men fastställs som alkoholpolydipsi baserat på utredarens eller underutredarens bedömning
• Viktförändring ≥10 % inom 6 månader före screening eller ≥5 % inom 3 månader före screening
• Operation planerad under studieperioden eller efter bariatrisk operation (t.ex. gastroplastik och roux-en-Y gastric bypass)
• Typ 1-diabetes efter medicinsk historia
• Okontrollerad typ 2-diabetes definieras som hemoglobin A1c (HbA1c) >9,5 % vid screening (patienter med HbA1c >9,5 % kan screenas om) eller som kräver insulindosjustering >10 % inom 2 månader före screening
• Klinisk hypertyreos eller hypotyreos eller screeninghormonresultat som pekar på sköldkörteldysfunktion. Patienter som får dosstabil sköldkörtelersättningsterapi i ≥3 månader före screening kommer att tillåtas delta i denna studie så länge som sköldkörteltest visar att patienten är eutyroid och stabil
• Historik om något tillstånd som orsakar malabsorption såsom kronisk pankreatit, omfattande tarm-/tunntarmskirurgi, celiaki eller gallflödesobstruktion
• Historik om något tillstånd associerat med akut eller kronisk diarré såsom inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), funktionell diarré, irritabel tarmsyndrom (IBS) med dominerande diarré, IBS med blandade tarmvanor eller oklassificerad IBS
• Okontrollerad hypertoni (antingen behandlad eller obehandlad) definieras som systoliskt blodtryck >160 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck >100 mmHg vid screening
• Historik av New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt, eller känd vänsterkammar ejektionsfraktion <30 %
• Historik av hjärtinfarkt, instabil angina, perkutan kranskärlsintervention, kranskärlsbypasstransplantat eller stroke eller större operation inom 6 månader före screening
• Aktivt drogmissbruk, inom 1 år före screening
• Deltagande i en ny prövning av läkemedel under 30 dagar före screening eller inom 5 halveringstider av ett prövningsmedel, beroende på vilket som är längst
• Komplikationer med malignitet Patienter med maligniteter i anamnesen som har behandlats med kurativ avsikt eller avslutad kemoterapi kan komma i fråga. Patienter under utvärdering för malignitet är inte behöriga
• Känd intolerans mot MRT eller tillstånd som är kontraindicerade för MRT-ingrepp
• Alla andra villkor som anses vara olämpliga för studien av utredaren eller underutredaren