Účinnost a bezpečnost Elobixibatu v kombinaci s cholestyraminem pro nealkoholické ztučnění jater

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, kteří obdrželi dostatečné vysvětlení o této studii a poskytli písemný informovaný souhlas
• Pacienti, kteří jsou ve věku ≥ 20 a < 75 let v době informovaného souhlasu

• Pacienti, kteří mají aktuálně biopsií potvrzenou NASH do 8 měsíců od screeningu nebo suspektní diagnózu NAFLD/NASH na základě kritérií uvedených níže:

  1. Biopsií potvrzená NASH je definována jako histologická diagnóza NASH s fibrózou ve stádiu F1 až F3 a skóre aktivity NAFLD (NAS) ≥4 se skóre ≥1 v každé z níže uvedených složek NAS, jak bylo vyhodnoceno patologem pomocí klinického výzkumu NASH Kritéria sítě:

     i. Steatóza (hodnocení 0 až 3)

     ii. Balónová degenerace (hodnocení 0 až 2)

     iii. Lobulární zánět (hodnocení 0 až 3)

  2. Podezření na diagnózu NAFLD/NASH je založeno na následujících kritériích:

     i. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) ≥20 U/l a alaninaminotransferáza (ALT) ≥40 U/l u mužů nebo ≥28 U/l u žen

     ii. Obvod pasu ≥ 85 cm u mužů nebo ≥ 90 cm u žen

     iii. Diagnostika metabolického syndromu s 2 nebo více z následujících 3 rizikových faktorů při screeningu:

     1. Hladina glukózy v plazmě nalačno ≥110 mg/dl nebo podstoupení lékové léčby zvýšené glukózy
     2. Systolický krevní tlak ≥130 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥85 mmHg nebo podstupující léčbu hypertenze nebo léčbu antihypertenzivy u pacienta s hypertenzí v anamnéze
     3. Triglyceridy (TG) ≥150 mg/dl nebo podstupující léčbu kvůli zvýšeným triglyceridům a/nebo lipoprotein-cholesterol s vysokou hustotou (HDL-C) < 40 mg/dl nebo podstupující léčbu kvůli sníženému HDL-C
• Screening magnetickou rezonancí (MRI) – tuková frakce protonové hustoty (PDFF) s ≥8% steatózou jater
• Sérový lipoprotein-cholesterol s nízkou hustotou nalačno (LDL-C) >120 mg/dl nebo užívání antidyslipidemik
• Buďte ochotni udržovat stabilní stravu a fyzickou aktivitu po celou dobu studie

Kritéria vyloučení:

• Ženy, které jsou těhotné, kojící, případně těhotné nebo nesouhlasí s užíváním antikoncepce během studie
• Index tělesné hmotnosti (BMI) <23 kg/m²
• Hodnota magnetické rezonanční elastografie (MRE) >6,7 kPa

• Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

  1. ALT >5 × horní hranice normy (ULN) nebo AST >5 × ULN
  2. Protrombinový čas – mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) ≥1,3, pokud není na antikoagulační léčbě
  3. Celkový bilirubin > ULN, s výjimkou potvrzené diagnózy Gilbertova syndromu
  4. Počet krevních destiček < 80 000/μL
  5. eGFR <45, jak je vypočteno úpravou plochy povrchu těla (BSA) (normalizované eGFR)

• Akutní nebo chronické onemocnění jater jiné než NAFLD/NASH včetně, ale bez omezení na následující:

  1. Hepatitida B (definovaná přítomností povrchového antigenu hepatitidy B [HBs] při screeningu) nebo hepatitida C (definovaná přítomností protilátky proti viru hepatitidy C [HCV] [anti-HCV]) Pacienti s pozitivním anti-HCV, kteří testují negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (HCV-RNA) při screeningu se bude moci zúčastnit studie, pokud bude existovat důkaz o virové negativitě po dobu minimálně 12 měsíců před screeningem
  2. Důkaz autoimunitní hepatitidy
  3. Primární biliární cholangitida v anamnéze, primární sklerotizující cholangitida, Wilsonova choroba, nedostatek alfa-1-antitrypsinu, hemochromatóza nebo přetížení železem, onemocnění jater vyvolané léky nebo alkoholem nebo známá obstrukce žlučovodů.
  4. Podezřelý nebo prokázaný hepatocelulární karcinom
• Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV)
• Lékařská anamnéza jaterní cirhózy
• Klinické důkazy portální hypertenze včetně jakékoli anamnézy ascitu, jaterní encefalopatie nebo přítomnosti jícnových varixů
• Užívání léků historicky spojených s NAFLD (amiodaron, metotrexát, systémové glukokortikoidy, tetracykliny, tamoxifen, estrogeny v dávkách vyšších, než jaké se používají k hormonální substituci, anabolické steroidy nebo kyselina valproová) nebo jiných známých hepatotoxinů po dobu ≥ 2 týdnů v roce před Promítání

• Užívání následujících léků:

  1. Agonisté glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), pokud nejsou na stabilní dávce 3 měsíce před screeningem nebo jaterní biopsií
  2. Ursodeoxycholová kyselina nebo thiazolidindiony během 3 měsíců před screeningem
  3. Antidyslipidemické léky byly stabilní po dobu ≥ 3 měsíců před screeningem
  4. Perorální antidiabetika byla stabilní po dobu ≥ 3 měsíců před screeningem
  5. Látky (včetně bylinných volně prodejných přípravků na hubnutí) nebo léky, o kterých je známo, že významně ovlivňují tělesnou hmotnost během 3 měsíců před screeningem
• Anamnéza významné konzumace alkoholu, definovaná jako průměr ≥ 20 g/den u pacientek a ≥ 30 g/den u mužů, po dobu > 3 po sobě jdoucích měsíců během 1 roku před screeningem, rizikové užívání alkoholu (poruchy užívání alkoholu Identifikační skóre testu ≥8), nebo neschopnost spolehlivě kvantifikovat spotřebu alkoholu, ale na základě úsudku zkoušejícího nebo dílčího zkoušejícího byla zjištěna jako alkoholová polydipsie
• Změna hmotnosti ≥ 10 % během 6 měsíců před screeningem nebo ≥ 5 % během 3 měsíců před screeningem
• Operace plánovaná během období studie nebo po bariatrické operaci (např. gastroplastika a roux-en-Y bypass žaludku)
• Diabetes 1. typu podle anamnézy
• Nekontrolovaný diabetes typu 2 definovaný jako hemoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 % při screeningu (pacienti s HbA1c > 9,5 % mohou podstoupit rescreening) nebo vyžadující úpravu dávky inzulinu > 10 % během 2 měsíců před screeningem
• Klinická hypertyreóza nebo hypotyreóza nebo výsledky screeningového hormonu poukazující na dysfunkci štítné žlázy. Pacienti, kteří dostávají dávkově stabilní substituční terapii štítné žlázy po dobu ≥ 3 měsíců před screeningem, se budou moci této studie zúčastnit, pokud testy štítné žlázy prokážou, že pacient je eutyreoidní a stabilní
• Anamnéza jakéhokoli stavu způsobujícího malabsorpci, jako je chronická pankreatitida, rozsáhlá operace střev/tenkého střeva, celiakie nebo obstrukce toku žluči
• Anamnéza jakéhokoli stavu spojeného s akutním nebo chronickým průjmem, jako je zánětlivé onemocnění střev (IBD), funkční průjem, syndrom dráždivého tračníku (IBS) s převládajícím průjmem, IBS se smíšenými střevními návyky nebo neklasifikovaný IBS
• Nekontrolovaná hypertenze (buď léčená nebo neléčená) definovaná jako systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg při screeningu
• Anamnéza srdečního selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV nebo známá ejekční frakce levé komory <30 %
• Anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, perkutánní koronární intervence, bypassu koronární tepny nebo cévní mozkové příhody nebo větší operace během 6 měsíců před screeningem
• Zneužívání účinné látky během 1 roku před screeningem
• Účast ve zkoumané studii nového léku během 30 dnů před screeningem nebo během 5 poločasů zkoušené látky, podle toho, co je delší
• Komplikace s malignitou Pacienti s malignitou v anamnéze, kteří byli léčeni s kurativním záměrem nebo dokončenou chemoterapií, mohou být způsobilí. Pacienti, kteří jsou hodnoceni na malignitu, nejsou způsobilí
• Známá intolerance k MRI nebo stavy kontraindikované pro MRI postupy
• Jakékoli jiné podmínky, které zkoušející nebo dílčí zkoušející považuje za nevhodné pro studii