Effekt og sikkerhet av Elobixibat i kombinasjon med kolestyramin for alkoholfri fettleversykdom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som fikk tilstrekkelig forklaring om denne studien og ga skriftlig informert samtykke
• Pasienter som er ≥ 20 og < 75 år på tidspunktet for informert samtykke

• Pasienter som har en nåværende biopsi-bekreftet NASH innen 8 måneder etter screening eller en mistenkt diagnose av NAFLD/NASH basert på kriteriene skissert nedenfor:

  1. Biopsi-bekreftet NASH er definert som histologisk NASH-diagnose med fibrosestadium F1 til F3 og en NAFLD-aktivitetsscore (NAS) på ≥4 med en skåre på ≥1 i hver av NAS-komponentene nedenfor, vurdert av en patolog ved bruk av NASH Clinical Research Nettverkskriterier:

     Jeg. Steatose (scoret 0 til 3)

     ii. Ballongdegenerasjon (scoret 0 til 2)

     iii. Lobular betennelse (skårer 0 til 3)

  2. Den mistenkte diagnosen NAFLD/NASH er basert på følgende kriterier:

     Jeg. Serumaspartataminotransferase (AST) ≥20 U/L og alaninaminotransferase (ALT) ≥40 U/L hos menn eller ≥28 U/L hos kvinner

     ii. Midjeomkrets ≥85 cm hos menn eller ≥90 cm hos kvinner

     iii. Diagnose av metabolsk syndrom med 2 eller flere av følgende 3 risikofaktorer ved screening:

     1. Fastende plasmaglukose ≥110 mg/dL eller gjennomgår medikamentell behandling for forhøyet glukose
     2. Systolisk blodtrykk ≥130 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥85 mmHg eller gjennomgår medikamentell behandling for hypertensjon, eller antihypertensiv medikamentell behandling hos en pasient med hypertensjon i anamnesen
     3. Triglyserider (TG) ≥150 mg/dL eller under medikamentell behandling for forhøyede triglyserider, og/eller høydensitetslipoprotein-kolesterol (HDL-C) <40 mg/dL eller gjennomgår medikamentell behandling for redusert HDL-C
• Screening Magnetic Resonance Imaging (MRI) -Proton Density Fat Fraction (PDFF) med ≥8 % leversteatose
• Fastende serum lavdensitet lipoprotein-kolesterol (LDL-C) >120 mg/dL eller gjennomgår antidyslipidemi
• Vær villig til å opprettholde et stabilt kosthold og fysisk aktivitet gjennom hele studiet

Ekskluderingskriterier:

• Kvinner som er gravide, ammer, muligens gravide eller ikke godtar å bruke prevensjon under studien
• Kroppsmasseindeks (BMI) <23 kg/m²
• Magnetic Resonance Elastography (MRE) verdi >6,7 kPa

• Noen av følgende laboratorieavvik:

  1. ALT >5 × øvre normalgrense (ULN) eller AST >5 × ULN
  2. Protrombintid - internasjonalt normalisert forhold (PT-INR) ≥1,3 med mindre på antikoagulasjonsbehandling
  3. Totalt bilirubin > ULN, bortsett fra med en etablert diagnose av Gilberts syndrom
  4. Blodplateantall < 80 000/μL
  5. eGFR <45 som beregnet ved justering av kroppsoverflate (BSA) (normalisert eGFR)

• Akutt eller kronisk leversykdom annet enn NAFLD/NASH inkludert men ikke begrenset til følgende:

  1. Hepatitt B (som definert av tilstedeværelsen av hepatitt B overflate [HBs] antigen ved screening) eller hepatitt C (som definert ved tilstedeværelsen av hepatitt C virus [HCV] antistoff [anti-HCV]) Pasienter med positiv anti-HCV som tester negativ for HCV-ribonukleinsyre (HCV-RNA) ved screening vil få delta i studien så lenge det er bevis på viral negativitet i minimum 12 måneder før screening
  2. Bevis på autoimmun hepatitt
  3. Anamnese med primær biliær kolangitt, primær skleroserende kolangitt, Wilsons sykdom, alfa-1-anti-trypsin-mangel, hemokromatose eller jernoverskudd, medikamentindusert eller alkoholisk leversykdom, eller kjent gallegangobstruksjon.
  4. Mistenkt eller påvist hepatocellulært karsinom
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)
• Medisinsk historie med levercirrhose
• Klinisk bevis på portalhypertensjon inkluderer enhver historie med ascites, hepatisk encefalopati eller tilstedeværelse av esophageal varices
• Bruk av legemidler som historisk er assosiert med NAFLD (amiodaron, metotreksat, systemiske glukokortikoider, tetracykliner, tamoksifen, østrogener i doser høyere enn de som ble brukt til hormonerstatning, anabole steroider eller valproinsyre) eller andre kjente hepatotoksiner i ≥2 uker i året før Screening

• Bruk av følgende medisiner:

  1. Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) agonister med mindre på en stabil dose 3 måneder før screening eller leverbiopsi
  2. Ursodeoksykolsyre eller tiazolidindioner innen 3 måneder før screening
  3. Antidyslipidemiske legemidler har vært stabile i ≥3 måneder før screening
  4. Orale antidiabetika har vært stabile i ≥3 måneder før screening
  5. Midler (inkludert reseptfrie vekttapspreparater) eller medisiner som er kjent for å påvirke kroppsvekten betydelig innen 3 måneder før screening
• Historie med betydelig alkoholforbruk, definert som et gjennomsnitt på ≥ 20 g/dag hos kvinnelige pasienter og ≥ 30 g/dag hos mannlige pasienter, i en periode på >3 påfølgende måneder innen 1 år før screening, farlig alkoholbruk (alkoholbruksforstyrrelser) Identifikasjonstestscore ≥8), eller manglende evne til pålitelig å kvantifisere alkoholforbruk, men bestemt som alkoholpolydipsi basert på vurdering fra etterforskeren eller underetterforskeren
• Vektendring ≥10 % innen 6 måneder før screening eller ≥5 % innen 3 måneder før screening
• Kirurgi planlagt i løpet av studieperioden eller etter fedmekirurgi (f.eks. gastroplastikk og roux-en-Y gastrisk bypass)
• Type 1 diabetes etter medisinsk historie
• Ukontrollert type 2-diabetes definert som hemoglobin A1c (HbA1c) >9,5 % ved screening (pasienter med HbA1c >9,5 % kan screenes på nytt) eller som krever insulindosejustering >10 % innen 2 måneder før screening
• Klinisk hypertyreose eller hypotyreose eller screeninghormonresultater som peker på skjoldbruskdysfunksjon. Pasienter som får dosestabil skjoldbruskkjertelerstatningsterapi i ≥3 måneder før screening vil få delta i denne studien så lenge skjoldbruskkjertelprøver viser at pasienten er euthyroid og stabil
• Historie om enhver tilstand som forårsaker malabsorpsjon som kronisk pankreatitt, omfattende tarm-/tynntarmkirurgi, cøliaki eller gallestrømobstruksjon
• Historie om enhver tilstand assosiert med akutt eller kronisk diaré som inflammatorisk tarmsykdom (IBD), funksjonell diaré, irritabel tarmsyndrom (IBS) med dominerende diaré, IBS med blandede avføringsvaner eller uklassifisert IBS
• Ukontrollert hypertensjon (enten behandlet eller ubehandlet) definert som systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg ved screening
• Historie om New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, eller kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <30 %
• Anamnese med hjerteinfarkt, ustabil angina, perkutan koronar intervensjon, koronar bypassgraft eller slag eller større operasjon innen 6 måneder før screening
• Aktivt rusmisbruk innen 1 år før screening
• Deltakelse i en ny medikamentutprøving i løpet av 30 dager før screening eller innen 5 halveringstider av et undersøkelsesmiddel, avhengig av hva som er lengst
• Komplikasjon med malignitet Pasienter med tidligere maligniteter som har blitt behandlet med kurativ hensikt eller fullført kjemoterapi kan være kvalifisert. Pasienter under evaluering for malignitet er ikke kvalifisert
• Kjent intoleranse for MR eller tilstander kontraindisert for MR-prosedyrer
• Enhver annen betingelse som anses å være upassende for studien av etterforskeren eller underetterforskeren