Eficacia y seguridad de elobixibat en combinación con colestiramina para la enfermedad del hígado graso no alcohólico

Criterios de inclusión:

• Pacientes que recibieron una explicación adecuada sobre este estudio y dieron su consentimiento informado por escrito
• Pacientes que tienen ≥ 20 y < 75 años de edad en el momento del consentimiento informado

• Pacientes que tienen una NASH actual confirmada por biopsia dentro de los 8 meses posteriores a la selección o un diagnóstico sospechoso de NAFLD/NASH según los criterios que se describen a continuación:

  1. La NASH confirmada por biopsia se define como un diagnóstico histológico de NASH con fibrosis en estadio F1 a F3 y una puntuación de actividad de NAFLD (NAS) de ≥4 con una puntuación de ≥1 en cada uno de los componentes de NAS a continuación, según lo evaluado por un patólogo que utiliza NASH Clinical Research Criterios de red:

     i. Esteatosis (puntuación de 0 a 3)

     ii. Degeneración balonizante (puntuación de 0 a 2)

     iii. Inflamación lobulillar (puntuación de 0 a 3)

  2. El diagnóstico de sospecha de NAFLD/NASH se basa en los siguientes criterios:

     i. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) ≥20 U/L y alanina aminotransferasa (ALT) ≥40 U/L en hombres o ≥28 U/L en mujeres

     ii. Circunferencia de cintura ≥ 85 cm en hombres o ≥ 90 cm en mujeres

     iii. Diagnóstico de síndrome metabólico que tiene 2 o más de los siguientes 3 factores de riesgo en la selección:

     1. Glucosa plasmática en ayunas ≥110 mg/dl o bajo tratamiento farmacológico para la glucosa elevada
     2. Presión arterial sistólica ≥130 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥85 mmHg o en tratamiento farmacológico para la hipertensión, o tratamiento farmacológico antihipertensivo en un paciente con antecedentes de hipertensión
     3. Triglicéridos (TG) ≥150 mg/dL o en tratamiento farmacológico por triglicéridos elevados y/o colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) <40 mg/dL o en tratamiento farmacológico por HDL-C reducido
• Detección de imágenes por resonancia magnética (IRM) - Fracción de grasa de densidad de protones (PDFF) con ≥8 % de esteatosis hepática
• Colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) sérico en ayunas > 120 mg/dl o bajo tratamiento con fármacos antidislipidémicos
• Estar dispuesto a mantener una dieta estable y actividad física durante el transcurso del estudio.

Criterio de exclusión:

• Mujeres que están embarazadas, amamantando, posiblemente embarazadas o que no están de acuerdo en usar un método anticonceptivo durante el estudio
• Índice de masa corporal (IMC) <23 kg/m²
• Valor de elastografía por resonancia magnética (MRE) >6,7 kPa

• Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

  1. ALT >5 × límite superior normal (LSN) o AST >5 × LSN
  2. Tiempo de protrombina - razón normalizada internacional (PT-INR) ≥1.3 a menos que esté en terapia anticoagulante
  3. Bilirrubina total > ULN, excepto con un diagnóstico establecido de síndrome de Gilbert
  4. Recuento de plaquetas < 80 000/μL
  5. eGFR <45 calculado por el ajuste del área de superficie corporal (BSA) (eGFR normalizado)

• Enfermedad hepática aguda o crónica distinta de NAFLD/NASH, incluidas, entre otras, las siguientes:

  1. Hepatitis B (definida por la presencia del antígeno de superficie [HBs] de la hepatitis B en la selección) o hepatitis C (definida por la presencia de anticuerpos [anti-HCV] contra el virus de la hepatitis C [HCV]) negativo para el ácido ribonucleico del VHC (ARN-VHC) en la selección podrá participar en el estudio siempre que haya evidencia de negatividad viral durante un mínimo de 12 meses antes de la selección
  2. Evidencia de hepatitis autoinmune
  3. Antecedentes de colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1-antitripsina, hemocromatosis o sobrecarga de hierro, hepatopatía alcohólica o inducida por fármacos, u obstrucción conocida de las vías biliares.
  4. Carcinoma hepatocelular sospechado o comprobado
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Antecedentes médicos de cirrosis hepática
• Evidencia clínica de hipertensión portal que incluye antecedentes de ascitis, encefalopatía hepática o presencia de varices esofágicas
• Uso de medicamentos históricamente asociados con NAFLD (amiodarona, metotrexato, glucocorticoides sistémicos, tetraciclinas, tamoxifeno, estrógenos en dosis mayores que las utilizadas para el reemplazo hormonal, esteroides anabólicos o ácido valproico) u otras hepatotoxinas conocidas durante ≥2 semanas en el año anterior a la Poner en pantalla

• Uso de los siguientes medicamentos:

  1. Agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), a menos que estén en una dosis estable 3 meses antes de la selección o la biopsia hepática
  2. Ácido ursodesoxicólico o tiazolidinedionas en los 3 meses anteriores a la selección
  3. Los fármacos antidislipidémicos se han mantenido estables durante ≥3 meses antes de la selección
  4. Los medicamentos antidiabéticos orales se han mantenido estables durante ≥3 meses antes de la selección
  5. Agentes (incluidas las preparaciones a base de hierbas para bajar de peso de venta libre) o medicamentos que se sabe que tienen un impacto significativo en el peso corporal dentro de los 3 meses anteriores a la selección
• Antecedentes de consumo significativo de alcohol, definido como un promedio de ≥ 20 g/día en pacientes mujeres y ≥ 30 g/día en pacientes hombres, durante un período de > 3 meses consecutivos dentro de 1 año antes de la selección, uso peligroso de alcohol (trastornos por consumo de alcohol). Puntaje de prueba de identificación ≥8), o una incapacidad para cuantificar de manera confiable el consumo de alcohol, pero se determinó como polidipsia alcohólica según el juicio del investigador o subinvestigador
• Cambio de peso ≥10 % en los 6 meses anteriores a la selección o ≥5 % en los 3 meses anteriores a la selección
• Cirugía planificada durante el período de estudio o después de la cirugía bariátrica (p. ej., gastroplastia y derivación gástrica en Y de Roux)
• Diabetes tipo 1 por historial médico
• Diabetes tipo 2 no controlada definida como hemoglobina A1c (HbA1c) > 9,5 % en la selección (los pacientes con HbA1c > 9,5 % pueden volver a examinarse) o que requieren un ajuste de la dosis de insulina > 10 % en los 2 meses anteriores a la selección
• Hipertiroidismo clínico o hipotiroidismo o resultados hormonales de detección que apuntan a una disfunción tiroidea. Los pacientes que reciban terapia de reemplazo de tiroides de dosis estable durante ≥3 meses antes de la selección podrán participar en este estudio siempre que las pruebas de tiroides muestren que el paciente es eutiroideo y estable.
• Antecedentes de cualquier afección que cause malabsorción, como pancreatitis crónica, cirugía extensa de intestino/intestino delgado, enfermedad celíaca u obstrucción del flujo de bilis
• Antecedentes de cualquier afección asociada con diarrea aguda o crónica, como enfermedad inflamatoria intestinal (EII), diarrea funcional, síndrome del intestino irritable (SII) con diarrea predominante, SII con hábitos intestinales mixtos o SII no clasificado
• Hipertensión no controlada (tratada o no) definida como presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg en la selección
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <30 %
• Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación de arteria coronaria o accidente cerebrovascular o cirugía mayor en los 6 meses anteriores a la selección
• Abuso de sustancias activas, dentro de 1 año antes de la selección
• Participación en un ensayo de un nuevo fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la selección o dentro de las 5 vidas medias de un agente en investigación, lo que sea más largo
• Complicación con malignidad Los pacientes con antecedentes de malignidad que han sido tratados con intención curativa o quimioterapia completa pueden ser elegibles. Los pacientes en evaluación por malignidad no son elegibles
• Intolerancia conocida a la resonancia magnética o condiciones contraindicadas para los procedimientos de resonancia magnética
• Cualquier otra condición que se considere inapropiada para el estudio por parte del Investigador o subinvestigador