Eficácia e segurança de elobixibat em combinação com colestiramina para doença hepática gordurosa não alcoólica

Critério de inclusão:

• Pacientes que receberam explicação adequada sobre este estudo e forneceram consentimento informado por escrito
• Pacientes com ≥ 20 e < 75 anos de idade no momento do consentimento informado

• Pacientes com NASH confirmado por biópsia dentro de 8 meses após a triagem ou suspeita de diagnóstico de NAFLD/NASH com base nos critérios descritos abaixo:

  1. NASH confirmado por biópsia é definido como diagnóstico histológico de NASH com estágio de fibrose F1 a F3 e um escore de atividade NAFLD (NAS) de ≥4 com uma pontuação de ≥1 em cada um dos componentes NAS abaixo, conforme avaliado por um patologista usando o NASH Clinical Research Critérios de rede:

     eu. Esteatose (pontuada de 0 a 3)

     ii. Degeneração em balão (pontuada de 0 a 2)

     iii. Inflamação lobular (pontuada de 0 a 3)

  2. A suspeita diagnóstica de NAFLD/NASH é baseada nos seguintes critérios:

     eu. Aspartato aminotransferase sérica (AST) ≥20 U/L e alanina aminotransferase (ALT) ≥40 U/L em homens ou ≥28 U/L em mulheres

     ii. Circunferência da cintura ≥85 cm em homens ou ≥90 cm em mulheres

     iii. Diagnóstico de síndrome metabólica com 2 ou mais dos 3 fatores de risco a seguir na triagem:

     1. Glicemia plasmática em jejum ≥110 mg/dL ou em tratamento medicamentoso para glicose elevada
     2. Pressão arterial sistólica ≥130 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥85 mmHg ou em tratamento medicamentoso para hipertensão, ou tratamento medicamentoso anti-hipertensivo em paciente com história de hipertensão
     3. Triglicerídeos (TGs) ≥150 mg/dL ou em tratamento medicamentoso para triglicerídeos elevados e/ou colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) <40 mg/dL ou em tratamento medicamentoso para HDL-C reduzido
• Rastreamento por ressonância magnética (MRI) - Fração de gordura com densidade de prótons (PDFF) com ≥8% de esteatose hepática
• Lipoproteína-colesterol (LDL-C) de baixa densidade sérica em jejum >120 mg/dL ou em uso de medicamentos antidislipidêmicos
• Estar disposto a manter uma dieta estável e atividade física durante o curso do estudo

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas, amamentando, possivelmente grávidas ou que não concordem em usar anticoncepcionais durante o estudo
• Índice de massa corporal (IMC) <23 kg/m²
• Valor de Elastografia por Ressonância Magnética (MRE) > 6,7 kPa

• Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

  1. ALT >5 × limite superior normal (LSN) ou AST >5 × LSN
  2. Tempo de protrombina - razão normalizada internacional (PT-INR) ≥1,3, a menos que em terapia anticoagulante
  3. Bilirrubina total > LSN, exceto com diagnóstico estabelecido de síndrome de Gilbert
  4. Contagem de plaquetas < 80.000/μL
  5. eGFR <45 conforme calculado pelo ajuste da área de superfície corporal (BSA) (eGFR normalizado)

• Doença hepática aguda ou crônica, exceto NAFLD/NASH, incluindo, entre outros, o seguinte:

  1. Hepatite B (definida pela presença de antígeno de superfície [HBs] da hepatite B na triagem) ou hepatite C (definida pela presença de anticorpo [anti-HCV] do vírus da hepatite C [HCV]) Pacientes com teste anti-HCV positivo negativos para ácido ribonucleico do HCV (HCV-RNA) na triagem serão autorizados a participar do estudo, desde que haja evidência de negatividade viral por um período mínimo de 12 meses antes da triagem
  2. Evidência de hepatite autoimune
  3. História de colangite biliar primária, colangite esclerosante primária, doença de Wilson, deficiência de alfa-1-antitripsina, hemocromatose ou sobrecarga de ferro, doença hepática alcoólica ou induzida por drogas ou obstrução conhecida do ducto biliar.
  4. Carcinoma hepatocelular suspeito ou comprovado
• História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Histórico médico de cirrose hepática
• Evidência clínica de hipertensão portal para incluir qualquer história de ascite, encefalopatia hepática ou presença de varizes esofágicas
• Uso de medicamentos historicamente associados à DHGNA (amiodarona, metotrexato, glicocorticoides sistêmicos, tetraciclinas, tamoxifeno, estrogênios em doses maiores que as usadas para reposição hormonal, esteroides anabolizantes ou ácido valproico) ou outras hepatotoxinas conhecidas por ≥ 2 semanas no ano anterior Triagem

• Uso dos seguintes medicamentos:

  1. Agonistas do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), a menos que em dose estável 3 meses antes da triagem ou biópsia hepática
  2. Ácido ursodesoxicólico ou tiazolidinedionas dentro de 3 meses antes da triagem
  3. Os medicamentos antidislipidêmicos permaneceram estáveis ​​por ≥3 meses antes da triagem
  4. Os medicamentos antidiabéticos orais permaneceram estáveis ​​por ≥3 meses antes da triagem
  5. Agentes (incluindo preparações à base de ervas para perda de peso) ou medicamentos conhecidos por afetar significativamente o peso corporal dentro de 3 meses antes da triagem
• Histórico de consumo significativo de álcool, definido como uma média de ≥20 g/dia em pacientes do sexo feminino e ≥30 g/dia em pacientes do sexo masculino, por um período de > 3 meses consecutivos dentro de 1 ano antes da triagem, uso perigoso de álcool (distúrbios por uso de álcool Pontuação do teste de identificação ≥8) ou incapacidade de quantificar com segurança o consumo de álcool, mas determinado como polidipsia alcoólica com base no julgamento do investigador ou subinvestigador
• Alteração de peso ≥10% nos 6 meses anteriores à triagem ou ≥5% nos 3 meses anteriores à triagem
• Cirurgia planejada durante o período do estudo ou após cirurgia bariátrica (por exemplo, gastroplastia e bypass gástrico em Y de Roux)
• Diabetes tipo 1 por histórico médico
• Diabetes tipo 2 não controlado definido como hemoglobina A1c (HbA1c) > 9,5% na triagem (pacientes com HbA1c > 9,5% podem ser reavaliados) ou requerendo ajuste da dose de insulina > 10% dentro de 2 meses antes da triagem
• Hipertireoidismo ou hipotireoidismo clínico ou resultados do hormônio de triagem apontando para disfunção da tireoide. Pacientes recebendo terapia de reposição de tireoide com dose estável por ≥3 meses antes da triagem poderão participar deste estudo, desde que os testes de tireoide mostrem que o paciente é eutireoidiano e estável
• Histórico de qualquer condição que cause má absorção, como pancreatite crônica, cirurgia extensa do intestino/intestino delgado, doença celíaca ou obstrução do fluxo biliar
• História de qualquer condição associada a diarreia aguda ou crônica, como doença inflamatória intestinal (DII), diarreia funcional, síndrome do intestino irritável (SII) com diarreia predominante, SII com hábitos intestinais mistos ou SII não classificada
• Hipertensão não controlada (tratada ou não) definida como pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg na triagem
• História de insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida <30%
• Histórico de infarto do miocárdio, angina instável, intervenção coronária percutânea, enxerto de revascularização do miocárdio ou acidente vascular cerebral ou cirurgia de grande porte nos 6 meses anteriores à triagem
• Abuso de substâncias ativas, dentro de 1 ano antes da triagem
• Participação em um teste de novo medicamento em investigação nos 30 dias anteriores à triagem ou dentro de 5 meias-vidas de um agente em investigação, o que for mais longo
• Complicação com malignidade Pacientes com histórico de malignidades que foram tratados com intenção curativa ou quimioterapia completa podem ser elegíveis. Pacientes sob avaliação de malignidade não são elegíveis
• Intolerância conhecida à ressonância magnética ou condições contraindicadas para procedimentos de ressonância magnética
• Qualquer outra condição que seja considerada inadequada para o estudo pelo investigador ou subinvestigador