Эффективность и безопасность элобиксибата в комбинации с холестирамином при неалкогольной жировой болезни печени

Критерии включения:

• Пациенты, которые получили адекватное объяснение об этом исследовании и предоставили письменное информированное согласие
• Пациенты в возрасте ≥ 20 и < 75 лет на момент информированного согласия

• Пациенты с текущим подтвержденным биопсией НАСГ в течение 8 месяцев после скрининга или с подозрением на НАЖБП/НАСГ на основании критериев, изложенных ниже:

  1. Подтвержденный биопсией НАСГ определяется как гистологический диагноз НАСГ со стадиями фиброза от F1 до F3 и оценкой активности НАЖБП (НАС) ≥4 с оценкой ≥1 в каждом из компонентов НАС, приведенных ниже, по оценке патологоанатома с использованием клинических исследований НАСГ. Критерии сети:

     я. Стеатоз (оценка от 0 до 3)

     II. Баллонная дегенерация (оценка от 0 до 2)

     III. Дольковое воспаление (оценка от 0 до 3)

  2. Подозрение на НАЖБП/НАСГ основывается на следующих критериях:

     я. Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≥20 ЕД/л и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≥40 ЕД/л у мужчин или ≥28 ЕД/л у женщин

     II. Окружность талии ≥85 см у мужчин или ≥90 см у женщин

     III. Диагноз метаболического синдрома при наличии 2 или более из следующих 3 факторов риска при скрининге:

     1. Глюкоза плазмы натощак ≥110 мг/дл или медикаментозное лечение повышенного уровня глюкозы
     2. Систолическое артериальное давление ≥130 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥85 мм рт. ст., или прохождение медикаментозного лечения гипертонии, или антигипертензивное медикаментозное лечение у пациента с артериальной гипертензией в анамнезе
     3. Триглицериды (ТГ) ≥150 мг/дл или проходящие медикаментозное лечение по поводу повышенного уровня триглицеридов и/или холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) <40 мг/дл или проходящие медикаментозное лечение по поводу сниженного ХС-ЛПВП
• Скрининг магнитно-резонансной томографии (МРТ) - жировая фракция протонной плотности (PDFF) со стеатозом печени ≥8%
• Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке натощак > 120 мг/дл или прием антидислипидемических препаратов
• Быть готовым поддерживать стабильную диету и физическую активность на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

• Женщины, которые беременны, кормят грудью, возможно беременны или не согласны использовать противозачаточные средства во время исследования.
• Индекс массы тела (ИМТ) <23 кг/м²
• Значение магнитно-резонансной эластографии (МРЭ) >6,7 кПа

• Любая из следующих лабораторных аномалий:

  1. АЛТ >5 × верхняя граница нормы (ВГН) или АСТ >5 × ВГН
  2. Протромбиновое время - международное нормализованное отношение (PT-INR) ≥1,3, если только не проводится антикоагулянтная терапия
  3. Общий билирубин > ВГН, за исключением случаев с установленным диагнозом синдрома Жильбера
  4. Количество тромбоцитов < 80 000/мкл
  5. рСКФ <45, рассчитанная по корректировке площади поверхности тела (ППТ) (нормализованная рСКФ)

• Острое или хроническое заболевание печени, кроме НАЖБП/НАСГ, включая, но не ограничиваясь следующим:

  1. Гепатит В (определяемый по наличию поверхностного антигена гепатита В [HBs] при скрининге) или гепатит С (определяемый по наличию антител к вирусу гепатита С [ВГС] [анти-ВГС]) Пациенты с положительным результатом теста на ВГС отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту ВГС (РНК ВГС) при скрининге будет допущен к участию в исследовании, если есть доказательства отсутствия вируса в течение как минимум 12 месяцев до скрининга
  2. Признаки аутоиммунного гепатита
  3. История первичного билиарного холангита, первичного склерозирующего холангита, болезни Вильсона, дефицита альфа-1-антитрипсина, гемохроматоза или перегрузки железом, лекарственной или алкогольной болезни печени или известной обструкции желчных протоков.
  4. Подозрение или доказанная гепатоцеллюлярная карцинома
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Медицинский анамнез цирроза печени
• Клинические признаки портальной гипертензии, включая асцит, печеночную энцефалопатию или наличие варикозного расширения вен пищевода в анамнезе.
• Использование препаратов, исторически связанных с НАЖБП (амиодарон, метотрексат, системные глюкокортикоиды, тетрациклины, тамоксифен, эстрогены в дозах, превышающих дозы, используемые для заместительной гормональной терапии, анаболические стероиды или вальпроевая кислота) или других известных гепатотоксинов в течение ≥2 недель в течение года, предшествующего Скрининг

• Применение следующих препаратов:

  1. Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), за исключением случаев приема стабильной дозы за 3 месяца до скрининга или биопсии печени.
  2. Урсодезоксихолевая кислота или тиазолидиндионы в течение 3 месяцев до скрининга
  3. Антидислипидемические препараты были стабильны в течение ≥3 месяцев до скрининга.
  4. Пероральные противодиабетические препараты были стабильны в течение ≥3 месяцев до скрининга.
  5. Агенты (включая травяные безрецептурные препараты для похудения) или лекарства, о которых известно, что они значительно влияют на массу тела в течение 3 месяцев до скрининга.
• В анамнезе значительное потребление алкоголя, определяемое в среднем ≥20 г/день у пациентов женского пола и ≥30 г/день у пациентов мужского пола, в течение >3 месяцев подряд в течение 1 года до скрининга, опасное употребление алкоголя (расстройства, связанные с употреблением алкоголя). Идентификационный тест ≥8) или невозможность надежной количественной оценки потребления алкоголя, но определенная как алкогольная полидипсия на основании суждения исследователя или вспомогательного исследователя.
• Изменение веса ≥10% в течение 6 месяцев до скрининга или ≥5% в течение 3 месяцев до скрининга
• Хирургическое вмешательство, запланированное в период исследования или после бариатрической операции (например, гастропластика и желудочное шунтирование по Ру)
• Сахарный диабет 1 типа в анамнезе
• Неконтролируемый диабет 2 типа, определяемый как гемоглобин A1c (HbA1c) >9,5% при скрининге (пациенты с HbA1c >9,5% могут пройти повторный скрининг) или требующий коррекции дозы инсулина >10% в течение 2 месяцев до скрининга
• Клинический гипертиреоз или гипотиреоз или результаты гормонального скрининга, указывающие на дисфункцию щитовидной железы. Пациенты, получающие заместительную терапию щитовидной железы со стабильной дозой в течение ≥3 месяцев до скрининга, будут допущены к участию в этом исследовании, если тесты щитовидной железы покажут, что пациент находится в эутиреоидном и стабильном состоянии.
• История любого состояния, вызывающего мальабсорбцию, такого как хронический панкреатит, обширные операции на кишечнике / тонкой кишке, глютеновая болезнь или обструкция оттока желчи.
• Любое состояние, связанное с острой или хронической диареей в анамнезе, такое как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), функциональная диарея, синдром раздраженного кишечника (СРК) с преобладающей диареей, СРК со смешанным характером стула или неклассифицированный СРК.
• Неконтролируемая гипертензия (леченная или нелеченная), определяемая как систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст. при скрининге
• История сердечной недостаточности III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или известная фракция выброса левого желудочка <30%
• Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, чрескожное коронарное вмешательство, аортокоронарное шунтирование, инсульт или обширное хирургическое вмешательство в анамнезе в течение 6 месяцев до скрининга
• Злоупотребление активными психоактивными веществами в течение 1 года до скрининга
• Участие в испытании нового исследуемого препарата за 30 дней до скрининга или в течение 5 периодов полураспада исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше
• Осложнения со злокачественными новообразованиями Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, которых лечили с лечебной целью или завершили химиотерапию, могут иметь право на участие. Пациенты, проходящие обследование на злокачественность, не подходят
• Известная непереносимость МРТ или состояния, противопоказанные для процедур МРТ
• Любое другое состояние, которое считается неподходящим для исследования исследователем или вспомогательным исследователем.