Wirksamkeit und Sicherheit von Elobixibat in Kombination mit Cholestyramin bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung

Einschlusskriterien:

• Patienten, die eine angemessene Aufklärung über diese Studie erhalten und eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben
• Patienten, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ≥ 20 und < 75 Jahre alt sind

• Patienten, die innerhalb von 8 Monaten nach dem Screening eine aktuelle durch Biopsie bestätigte NASH oder eine Verdachtsdiagnose von NAFLD/NASH haben, basierend auf den unten aufgeführten Kriterien:

  1. Durch Biopsie bestätigtes NASH ist definiert als histologische NASH-Diagnose mit Fibrosestadium F1 bis F3 und einem NAFLD-Aktivitäts-Score (NAS) von ≥ 4 mit einem Score von ≥ 1 in jeder der folgenden NAS-Komponenten, wie von einem Pathologen anhand der NASH Clinical Research bewertet Netzwerkkriterien:

     ich. Steatose (mit 0 bis 3 bewertet)

     ii. Ballondegeneration (mit 0 bis 2 bewertet)

     iii. Lobuläre Entzündung (mit 0 bis 3 bewertet)

  2. Die Verdachtsdiagnose NAFLD/NASH basiert auf folgenden Kriterien:

     ich. Aspartataminotransferase (AST) im Serum ≥20 U/l und Alaninaminotransferase (ALT) ≥40 U/l bei Männern oder ≥28 U/l bei Frauen

     ii. Taillenumfang ≥85 cm bei Männern oder ≥90 cm bei Frauen

     iii. Diagnose eines metabolischen Syndroms mit 2 oder mehr der folgenden 3 Risikofaktoren beim Screening:

     1. Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 110 mg/dl oder medikamentöse Behandlung wegen erhöhter Glukose
     2. Systolischer Blutdruck ≥ 130 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 85 mmHg oder medikamentöse Behandlung von Bluthochdruck oder blutdrucksenkende medikamentöse Behandlung bei einem Patienten mit Bluthochdruck in der Anamnese
     3. Triglyceride (TGs) ≥ 150 mg/dL oder in medikamentöser Behandlung wegen erhöhter Triglyceride und/oder High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) < 40 mg/dL oder in medikamentöser Behandlung wegen reduziertem HDL-C
• Screening Magnetresonanztomographie (MRT) – Protonendichte-Fettfraktion (PDFF) mit ≥8 % Lebersteatose
• Nüchternes Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C) im Serum > 120 mg/dl oder Einnahme von Antidyslipidämie-Medikamenten
• Seien Sie bereit, während des gesamten Studienverlaufs eine stabile Ernährung und körperliche Aktivität beizubehalten

Ausschlusskriterien:

• Frauen, die schwanger sind, stillen, möglicherweise schwanger sind oder der Anwendung von Empfängnisverhütungsmitteln während der Studie nicht zustimmen
• Body-Mass-Index (BMI) < 23 kg/m²
• Magnetresonanz-Elastographie (MRE)-Wert >6,7 kPa

• Jede der folgenden Laboranomalien:

  1. ALT >5 × Obergrenze normal (ULN) oder AST >5 × ULN
  2. Prothrombinzeit – international normalisierte Ratio (PT-INR) ≥ 1,3, außer unter Antikoagulanzientherapie
  3. Gesamtbilirubin > ULN, außer bei gesicherter Gilbert-Syndrom-Diagnose
  4. Thrombozytenzahl < 80.000/μl
  5. eGFR < 45, berechnet durch Anpassung der Körperoberfläche (BSA) (normalisierte eGFR)

• Akute oder chronische Lebererkrankung außer NAFLD/NASH, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

  1. Hepatitis B (definiert durch das Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBs] beim Screening) oder Hepatitis C (definiert durch das Vorhandensein von Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörpern [Anti-HCV]) Patienten mit positivem Anti-HCV-Test die beim Screening negativ für HCV-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) sind, dürfen an der Studie teilnehmen, solange es mindestens 12 Monate vor dem Screening Hinweise auf virale Negativität gibt
  2. Nachweis einer Autoimmunhepatitis
  3. Vorgeschichte von primär biliärer Cholangitis, primär sklerosierender Cholangitis, Morbus Wilson, Alpha-1-Anti-Trypsin-Mangel, Hämochromatose oder Eisenüberladung, arzneimittelinduzierter oder alkoholischer Lebererkrankung oder bekannter Gallengangsobstruktion.
  4. Verdacht auf oder nachgewiesenes hepatozelluläres Karzinom
• Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV)
• Anamnese einer Leberzirrhose
• Klinischer Nachweis einer portalen Hypertonie, einschließlich Aszites in der Anamnese, hepatischer Enzephalopathie oder Vorhandensein von Ösophagusvarizen
• Verwendung von Arzneimitteln, die in der Vergangenheit mit NAFLD in Verbindung gebracht wurden (Amiodaron, Methotrexat, systemische Glukokortikoide, Tetracycline, Tamoxifen, Östrogene in Dosen, die höher sind als die für den Hormonersatz verwendeten, anabolen Steroide oder Valproinsäure) oder andere bekannte Hepatotoxine für ≥ 2 Wochen im Jahr vor Screening

• Verwendung der folgenden Medikamente:

  1. Glukagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1)-Agonisten, es sei denn, sie werden 3 Monate vor dem Screening oder der Leberbiopsie in einer stabilen Dosis verabreicht
  2. Ursodeoxycholsäure oder Thiazolidindione innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
  3. Antidyslipidämische Arzneimittel waren vor dem Screening für ≥ 3 Monate stabil
  4. Orale Antidiabetika waren vor dem Screening für ≥ 3 Monate stabil
  5. Wirkstoffe (einschließlich frei verkäuflicher Kräuterpräparate zur Gewichtsabnahme) oder Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das Körpergewicht innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening erheblich beeinflussen
• Anamnestisch signifikanter Alkoholkonsum, definiert als durchschnittlich ≥ 20 g/Tag bei weiblichen Patienten und ≥ 30 g/Tag bei männlichen Patienten, über einen Zeitraum von > 3 aufeinanderfolgenden Monaten innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening, gefährlicher Alkoholkonsum (Alcohol Use Disorders Identifikationstestergebnis ≥ 8) oder eine Unfähigkeit, den Alkoholkonsum zuverlässig zu quantifizieren, aber basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes oder Unterprüfarztes als Alkoholpolydipsie bestimmt
• Gewichtsänderung ≥ 10 % innerhalb der 6 Monate vor dem Screening oder ≥ 5 % innerhalb der 3 Monate vor dem Screening
• Geplanter chirurgischer Eingriff während des Studienzeitraums oder nach bariatrischen Eingriffen (z. B. Gastroplastik und Roux-en-Y-Magenbypass)
• Typ-1-Diabetes nach Anamnese
• Unkontrollierter Typ-2-Diabetes, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) > 9,5 % beim Screening (Patienten mit HbA1c > 9,5 % können erneut gescreent werden) oder eine Insulindosisanpassung von > 10 % innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening erfordern
• Klinische Hyperthyreose oder Hypothyreose oder Screening-Hormonergebnisse, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen. Patienten, die ≥ 3 Monate vor dem Screening eine dosisstabile Schilddrüsenersatztherapie erhalten, dürfen an dieser Studie teilnehmen, solange Schilddrüsentests zeigen, dass der Patient euthyreot und stabil ist
• Vorgeschichte einer Erkrankung, die Malabsorption verursacht, wie chronische Pankreatitis, ausgedehnte Darm-/Dünndarmoperationen, Zöliakie oder Gallenflussobstruktion
• Anamnese von Erkrankungen im Zusammenhang mit akutem oder chronischem Durchfall wie entzündliche Darmerkrankung (IBD), funktioneller Durchfall, Reizdarmsyndrom (IBS) mit vorherrschendem Durchfall, IBS mit gemischten Darmgewohnheiten oder nicht klassifiziertem IBS
• Unkontrollierte Hypertonie (entweder behandelt oder unbehandelt) definiert als systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg beim Screening
• Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) oder einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion < 30 %
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, perkutaner Koronarintervention, Koronararterien-Bypass-Transplantation oder Schlaganfall oder größerer Operation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
• Wirkstoffmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening
• Teilnahme an einer neuen Arzneimittelstudie in den 30 Tagen vor dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten eines Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Komplikation mit malignen Erkrankungen Patienten mit malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte, die mit kurativer Absicht behandelt wurden oder eine Chemotherapie abgeschlossen haben, können förderfähig sein. Patienten, die auf Malignität untersucht werden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Bekannte Intoleranz gegenüber MRT oder Bedingungen, die für MRT-Verfahren kontraindiziert sind
• Jede andere Bedingung, die vom Prüfarzt oder Unterprüfarzt als unangemessen für die Studie angesehen wird