Effekt og sikkerhed af Elobixibat i kombination med kolestyramin til ikke-alkoholisk fedtleversygdom

Inklusionskriterier:

• Patienter, der modtog tilstrækkelig forklaring om denne undersøgelse og gav skriftligt informeret samtykke
• Patienter, der er ≥ 20 og < 75 år på tidspunktet for informeret samtykke

• Patienter, der har en aktuel biopsi-bekræftet NASH inden for 8 måneder efter screening eller en formodet diagnose af NAFLD/NASH baseret på kriterierne skitseret nedenfor:

  1. Biopsi-bekræftet NASH er defineret som histologisk NASH-diagnose med fibrosestadie F1 til F3 og en NAFLD-aktivitetsscore (NAS) på ≥4 med en score på ≥1 i hver af NAS-komponenterne nedenfor som vurderet af en patolog ved hjælp af NASH Clinical Research Netværkskriterier:

     jeg. Steatose (scoret 0 til 3)

     ii. Ballondegeneration (scoret 0 til 2)

     iii. Lobulær inflammation (scoret 0 til 3)

  2. Den mistænkte diagnose af NAFLD/NASH er baseret på følgende kriterier:

     jeg. Serumaspartataminotransferase (AST) ≥20 U/L og alaninaminotransferase (ALT) ≥40 U/L hos mænd eller ≥28 U/L hos kvinder

     ii. Taljeomkreds ≥85 cm hos mænd eller ≥90 cm hos kvinder

     iii. Diagnose af metabolisk syndrom med 2 eller flere af følgende 3 risikofaktorer ved screening:

     1. Fastende plasmaglukose ≥110 mg/dL eller under lægemiddelbehandling for forhøjet glukose
     2. Systolisk blodtryk ≥130 mmHg og/eller diastolisk blodtryk≥85mmHg eller under lægemiddelbehandling for hypertension eller antihypertensiv lægemiddelbehandling hos en patient med en historie med hypertension
     3. Triglycerider (TG'er) ≥150 mg/dL eller under lægemiddelbehandling for forhøjede triglycerider og/eller high-density lipoprotein-kolesterol (HDL-C) <40mg/dL eller under lægemiddelbehandling for reduceret HDL-C
• Screening af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) -Proton Density Fat Fraction (PDFF) med ≥8% leversteatose
• Fastende serum lavdensitet lipoprotein-kolesterol (LDL-C) >120 mg/dL eller undergår antidyslipidæmiske lægemidler
• Vær villig til at opretholde en stabil kost og fysisk aktivitet gennem hele studiet

Eksklusionskriterier:

• Kvinder, der er gravide, ammer, muligvis gravide eller ikke accepterer at bruge prævention under undersøgelsen
• Body mass index (BMI) <23 kg/m²
• Magnetic Resonance Elastography (MRE) værdi >6,7 kPa

• Enhver af følgende laboratorieabnormiteter:

  1. ALT >5 × øvre normalgrænse (ULN) eller AST >5 × ULN
  2. Protrombintid - internationalt normaliseret forhold (PT-INR) ≥1,3 medmindre på antikoagulantbehandling
  3. Total bilirubin > ULN, undtagen med en etableret diagnose af Gilberts syndrom
  4. Blodpladetal < 80.000/μL
  5. eGFR <45 som beregnet ved justering af kropsoverfladearealet (BSA) (normaliseret eGFR)

• Akut eller kronisk leversygdom bortset fra NAFLD/NASH inklusive, men ikke begrænset til, følgende:

  1. Hepatitis B (som defineret ved tilstedeværelsen af ​​hepatitis B overflade [HBs] antigen ved screening) eller hepatitis C (som defineret ved tilstedeværelsen af ​​hepatitis C virus [HCV] antistof [anti-HCV]) Patienter med positivt anti-HCV, som tester negativ for HCV-ribonukleinsyre (HCV-RNA) ved screening vil få lov til at deltage i undersøgelsen, så længe der er tegn på viral negativitet i minimum 12 måneder før screening
  2. Bevis på autoimmun hepatitis
  3. Anamnese med primær biliær cholangitis, primær skleroserende cholangitis, Wilsons sygdom, alfa-1-anti-trypsin-mangel, hæmokromatose eller jernoverbelastning, lægemiddelinduceret eller alkoholisk leversygdom eller kendt galdevejsobstruktion.
  4. Mistænkt eller påvist hepatocellulært karcinom
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV)
• Sygehistorie med levercirrhose
• Klinisk evidens for portal hypertension omfatter enhver historie med ascites, hepatisk encefalopati eller tilstedeværelse af esophageal varices
• Brug af lægemidler, der historisk er forbundet med NAFLD (amiodaron, methotrexat, systemiske glukokortikoider, tetracykliner, tamoxifen, østrogener i doser, der er højere end dem, der anvendes til hormonerstatning, anabolske steroider eller valproinsyre) eller andre kendte hepatotoksiner i ≥2 uger i året før Screening

• Brug af følgende medicin:

  1. Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) agonister, medmindre de er på en stabil dosis 3 måneder før screening eller leverbiopsi
  2. Ursodeoxycholsyre eller thiazolidindioner inden for 3 måneder før screening
  3. Antidyslipidæmiske lægemidler har været stabile i ≥3 måneder før screening
  4. Orale antidiabetika har været stabile i ≥3 måneder før screening
  5. Midler (inklusive urte-vægttabspræparater uden håndkøb) eller medicin, der vides at påvirke kropsvægten væsentligt inden for 3 måneder før screening
• Anamnese med betydeligt alkoholforbrug, defineret som et gennemsnit på ≥20 g/dag hos kvindelige patienter og ≥30 g/dag hos mandlige patienter, i en periode på >3 på hinanden følgende måneder inden for 1 år før screening, farligt alkoholforbrug (alkoholbrugsforstyrrelser) Identifikationstestscore ≥8), eller en manglende evne til pålideligt at kvantificere alkoholforbruget, men bestemt som alkoholpolydipsi baseret på efterforskerens eller underforskerens vurdering
• Vægtændring ≥10 % inden for de 6 måneder før screening eller ≥ 5 % inden for de 3 måneder før screening
• Operation planlagt i undersøgelsesperioden eller efter fedmekirurgi (f.eks. gastroplastik og roux-en-Y gastrisk bypass)
• Type 1-diabetes efter sygehistorie
• Ukontrolleret type 2-diabetes defineret som hæmoglobin A1c (HbA1c) >9,5 % ved screening (patienter med HbA1c >9,5 % kan blive genscreenet) eller som kræver insulindosisjustering >10 % inden for 2 måneder før screening
• Klinisk hyperthyroidisme eller hypothyroidisme eller screeningshormonresultater, der peger på skjoldbruskkirteldysfunktion. Patienter, der modtager dosisstabil thyreoidea-substitutionsterapi i ≥3 måneder før screening, vil få lov til at deltage i denne undersøgelse, så længe skjoldbruskkirteltest viser, at patienten er euthyreoidea og stabil
• Anamnese med enhver tilstand, der forårsager malabsorption, såsom kronisk pancreatitis, omfattende tarm-/tyndtarmskirurgi, cøliaki eller obstruktion af galdestrøm
• Historie om enhver tilstand forbundet med akut eller kronisk diarré såsom inflammatorisk tarmsygdom (IBD), funktionel diarré, irritabel tyktarm (IBS) med overvejende diarré, IBS med blandede afføringsvaner eller uklassificeret IBS
• Ukontrolleret hypertension (enten behandlet eller ubehandlet) defineret som systolisk blodtryk >160 mmHg eller et diastolisk blodtryk >100 mmHg ved screening
• Anamnese med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, eller kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion <30 %
• Anamnese med myokardieinfarkt, ustabil angina, perkutan koronar intervention, koronar bypasstransplantation eller slagtilfælde eller større operation inden for 6 måneder før screening
• Misbrug af aktivt stof inden for 1 år før screening
• Deltagelse i et forsøg med nyt lægemiddel i de 30 dage før screening eller inden for 5 halveringstider af et forsøgsmiddel, alt efter hvad der er længst
• Komplikation med malignitet Patienter med en anamnese med maligne sygdomme, der er blevet behandlet med kurativ hensigt eller afsluttet kemoterapi, kan være berettigede. Patienter under evaluering for malignitet er ikke kvalificerede
• Kendt intolerance over for MR eller tilstande kontraindiceret til MR-procedurer
• Enhver anden betingelse, der anses for at være upassende for undersøgelsen af ​​investigator eller sub-investigator