Werkzaamheid en veiligheid van Elobixibat in combinatie met colestyramine voor niet-alcoholische leververvetting

Inclusiecriteria:

• Patiënten die voldoende uitleg over dit onderzoek hebben gekregen en schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven
• Patiënten die ≥ 20 en < 75 jaar oud zijn op het moment van geïnformeerde toestemming

• Patiënten met een actuele door biopsie bevestigde NASH binnen 8 maanden na screening of een vermoedelijke diagnose van NAFLD/NASH op basis van de onderstaande criteria:

  1. Biopsie-bevestigde NASH wordt gedefinieerd als histologische NASH-diagnose met fibrose stadium F1 tot en met F3 en een NAFLD-activiteitsscore (NAS) van ≥4 met een score van ≥1 in elk van de onderstaande NAS-componenten zoals beoordeeld door een patholoog met behulp van de NASH Clinical Research Netwerkcriteria:

     i. Steatose (gescoord van 0 tot 3)

     ii. Ballooning degeneratie (gescoord 0 tot 2)

     iii. Lobulaire ontsteking (score 0 tot 3)

  2. De vermoedelijke diagnose NAFLD/NASH is gebaseerd op de volgende criteria:

     i. Serumaspartaataminotransferase (AST) ≥20 E/L en alanineaminotransferase (ALAT) ≥40 E/L bij mannen of ≥28 E/L bij vrouwen

     ii. Tailleomtrek ≥85 cm bij mannen of ≥90 cm bij vrouwen

     iii. Diagnose van metabool syndroom met 2 of meer van de volgende 3 risicofactoren bij screening:

     1. Nuchtere plasmaglucose ≥110 mg/dL of onder behandeling met geneesmiddelen voor verhoogde glucose
     2. Systolische bloeddruk ≥ 130 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 85 mmHg of een medicamenteuze behandeling ondergaan voor hypertensie, of een antihypertensieve medicamenteuze behandeling bij een patiënt met een voorgeschiedenis van hypertensie
     3. Triglyceriden (TG's) ≥150 mg/dL of onder behandeling met medicijnen voor verhoogde triglyceriden, en/of high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C)<40 mg/dL of onder behandeling met medicijnen voor verlaagd HDL-C
• Screening Magnetic Resonance Imaging (MRI) -Proton Density Fat Fraction (PDFF) met ≥8% leversteatose
• Nuchter serum lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-C) >120 mg/dL of antidyslipidemische geneesmiddelen ondergaan
• Wees bereid om gedurende de hele studie een stabiel dieet en lichaamsbeweging te behouden

Uitsluitingscriteria:

• Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven, mogelijk zwanger zijn of niet akkoord gaan met anticonceptie tijdens het onderzoek
• Lichaamsmassa-index (BMI) <23 kg/m²
• Magnetic Resonance Elastography (MRE) waarde >6,7 kPa

• Een van de volgende laboratoriumafwijkingen:

  1. ALAT >5 × bovengrens normaal (ULN) of ASAT >5 × ULN
  2. Protrombinetijd - internationaal genormaliseerde ratio (PT-INR) ≥1,3 tenzij bij anticoagulantia
  3. Totaal bilirubine > ULN, behalve met een vastgestelde diagnose van het syndroom van Gilbert
  4. Aantal bloedplaatjes < 80.000/μL
  5. eGFR <45 zoals berekend door aanpassing van het lichaamsoppervlak (BSA) (genormaliseerde eGFR)

• Acute of chronische leverziekte anders dan NAFLD/NASH inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

  1. Hepatitis B (gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlak [HBs]-antigeen bij screening) of hepatitis C (gedefinieerd door de aanwezigheid van hepatitis C-virus [HCV] antilichaam [anti-HCV]) Patiënten met positieve anti-HCV die testen negatief voor HCV-ribonucleïnezuur (HCV-RNA) bij de screening mogen deelnemen aan het onderzoek zolang er bewijs is van virale negativiteit gedurende minimaal 12 maanden voorafgaand aan de screening
  2. Bewijs van auto-immune hepatitis
  3. Geschiedenis van primaire biliaire cholangitis, primaire scleroserende cholangitis, de ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, hemochromatose of ijzerstapeling, door drugs veroorzaakte of alcoholische leverziekte, of bekende obstructie van de galwegen.
  4. Vermoedelijk of bewezen hepatocellulair carcinoom
• Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Medische geschiedenis van levercirrose
• Klinisch bewijs van portale hypertensie, waaronder een voorgeschiedenis van ascites, hepatische encefalopathie of aanwezigheid van slokdarmvarices
• Gebruik van geneesmiddelen die historisch geassocieerd zijn met NAFLD (amiodaron, methotrexaat, systemische glucocorticoïden, tetracyclines, tamoxifen, oestrogenen in doses hoger dan die gebruikt voor hormoonvervanging, anabole steroïden of valproïnezuur) of andere bekende hepatotoxinen gedurende ≥2 weken in het jaar voorafgaand aan Screening

• Gebruik van de volgende medicijnen:

  1. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-agonisten tenzij op een stabiele dosis 3 maanden voorafgaand aan screening of leverbiopsie
  2. Ursodeoxycholzuur of thiazolidinedionen binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
  3. Antidyslipidemische geneesmiddelen zijn stabiel gedurende ≥3 maanden voorafgaand aan de screening
  4. Orale antidiabetica zijn stabiel gedurende ≥3 maanden voorafgaand aan de screening
  5. Middelen (inclusief vrij verkrijgbare kruidenpreparaten voor gewichtsverlies) of medicijnen waarvan bekend is dat ze het lichaamsgewicht aanzienlijk beïnvloeden binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
• Geschiedenis van significant alcoholgebruik, gedefinieerd als een gemiddelde van ≥ 20 g/dag bij vrouwelijke patiënten en ≥ 30 g/dag bij mannelijke patiënten, gedurende een periode van >3 opeenvolgende maanden binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening, gevaarlijk alcoholgebruik (alcoholgebruiksstoornissen Identificatietestscore ≥8), of een onvermogen om betrouwbaar alcoholgebruik te kwantificeren, maar bepaald als alcoholpolydipsie op basis van het oordeel van de onderzoeker of subonderzoeker
• Gewichtsverandering ≥10% binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening of ≥5% binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening
• Chirurgie gepland tijdens de studieperiode of na bariatrische chirurgie (bijv. gastroplastiek en roux-en-Y gastric bypass)
• Type 1 diabetes door medische geschiedenis
• Ongecontroleerde type 2-diabetes gedefinieerd als hemoglobine A1c (HbA1c) >9,5% bij screening (patiënten met HbA1c >9,5% kunnen opnieuw worden gescreend) of aanpassing van de insulinedosis >10% vereisen binnen 2 maanden voorafgaand aan de screening
• Klinische hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie of screeninghormoonresultaten wijzen op schildklierdisfunctie. Patiënten die dosisstabiele schildkliervervangingstherapie krijgen gedurende ≥3 maanden voorafgaand aan de screening, mogen deelnemen aan dit onderzoek zolang uit schildkliertesten blijkt dat de patiënt euthyroïde en stabiel is.
• Geschiedenis van een aandoening die malabsorptie veroorzaakt, zoals chronische pancreatitis, uitgebreide darm-/dunne darmoperaties, coeliakie of obstructie van de galstroom
• Geschiedenis van een aandoening geassocieerd met acute of chronische diarree, zoals inflammatoire darmziekte (IBD), functionele diarree, prikkelbare darmsyndroom (PDS) met overheersende diarree, IBS met gemengde stoelgang of niet-geclassificeerde IBS
• Ongecontroleerde hypertensie (behandeld of onbehandeld) gedefinieerd als systolische bloeddruk >160 mmHg of een diastolische bloeddruk >100 mmHg bij screening
• Geschiedenis van New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, of bekende linkerventrikelejectiefractie <30%
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct, instabiele angina pectoris, percutane coronaire interventie, bypass-transplantaat van de kransslagader of beroerte of grote operatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
• Werkzaam middelenmisbruik, binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening
• Deelname aan een onderzoek naar een nieuw geneesmiddel in de 30 dagen voorafgaand aan de screening of binnen 5 halfwaardetijden van een onderzoeksmiddel, afhankelijk van wat langer is
• Complicatie bij maligniteit Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten die curatief zijn behandeld of chemotherapie hebben ondergaan, kunnen in aanmerking komen. Patiënten die worden beoordeeld op maligniteit komen niet in aanmerking
• Bekende intolerantie voor MRI of aandoeningen die gecontra-indiceerd zijn voor MRI-procedures
• Elke andere aandoening die door de onderzoeker of subonderzoeker als ongepast wordt beschouwd voor het onderzoek