Niraparib Plus Inhibiteurs de l'aromatase pour le cancer du sein métastatique de type Luminal (HER2-,ER+) et gBRCA ou HDR+ (LUZERN) (LUZERN)

Critère d'intégration:

• 1. Les patients ont été informés de la nature de l'étude, y compris la sous-étude exploratoire et ont accepté de participer et ont signé le consentement éclairé avant de participer à toute activité liée à l'étude.
• 2. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
• 3. L'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) doit être de 0 ou 1, ce que l'investigateur estime être stable au moment du dépistage.
• 4. Espérance de vie ≥16 semaines.
• 5. Les patientes ont un diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de cancer du sein.
• 6. Les patientes présentent des signes radiologiques de cancer du sein inopérable localement récurrent ou métastatique (CSM) qui ne sont pas candidats à l'intention curative.
• 7. Les patientes ont un cancer du sein négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) (sur la base de la biopsie la plus récemment analysée) défini comme un test d'hybridation in situ (ISH) négatif ou un statut immunohistochimique (IHC) de 0, 1+ ou 2+ (si IHC 2+, un test ISH négatif est requis) par des tests de laboratoire locaux.
• 8. Les patientes ont un cancer du sein positif pour les récepteurs hormonaux (RH) (d'après la biopsie la plus récemment analysée) défini comme un récepteur des œstrogènes (ER) et/ou un récepteur de la progestérone (PgR) avec ≥ 10 % de cellules tumorales positives pour les ER et/ou les PgR par IHC quelle que soit l'intensité de la coloration.
• 9. [Cohorte A] : Patients présentant une mutation germinale documentée des gènes BRCA1 ou BRCA2 qui est prédite comme délétère ou suspectée d'être délétère (connue ou prédite comme étant préjudiciable/entraînant une perte de fonction).
• 10. [Cohorte exploratoire B] : Patients porteurs de BRCA1/2 germinaux de type sauvage (gBRCAwt) ou de gBRCAm considérés comme non préjudiciables et par déficit de recombinaison homologue (HRD) sur la base du test prédicteur HRDetect.
• 11. [Cohorte exploratoire B] : volonté et capacité de fournir six lames de tissu supplémentaires fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) à partir du tissu tumoral le plus récent depuis la dernière progression (de la métastase ou de la tumeur primaire) pour effectuer de manière centralisée le test RAD51.
• 12. Au moins une et jusqu'à deux lignes antérieures d'hormonothérapie (inhibiteurs de l'aromatase [IA] ou fulvestrant) pour le traitement d'une maladie localement récurrente et/ou métastatique (sauf pour les patients progressant dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant).
• 13. Progression confirmée de la maladie pendant le dernier régime contenant de l'IA (pas nécessairement dans la ligne de traitement immédiatement avant l'entrée dans l'étude) avec des critères de résistance endocrinienne secondaire.
• 14. Les patients peuvent avoir progressé sur pas plus d'un régime de chimiothérapie dans le cadre métastatique.

• 15. Les éléments suivants ne seront pas comptés comme une ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique :

  • Hormonothérapie antérieure et thérapie ciblée non hormonale.
  • Thérapies ciblées et biologiques.
  • Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de denosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude, à condition que celle-ci ait commencé au moins 5 jours avant le traitement de l'étude.

• 16. Un traitement antérieur à base de carboplatine ou d'un autre composé de platine est autorisé s'il a été administré dans l'un des contextes suivants :

  • Intervalle sans maladie > 12 mois à compter de la date de fin du traitement néoadjuvant ou adjuvant.
  • En tant que traitement potentiellement curatif d'un cancer antérieur non mammaire sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.
• 17. Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Les patients présentant des métastases uniquement osseuses sont éligibles.
• 18. Volonté et capacité à fournir la biopsie tumorale la plus récente depuis la dernière progression à partir de tissus métastatiques ou primaires à la fois au moment de l'inclusion et à la progression de la maladie ou à la fin de l'étude afin de réaliser des études exploratoires.
• 19. Les patients doivent accepter de fournir des échantillons de sang au moment de l'inclusion dans l'étude, tous les trois cycles de traitement et lors de la progression de la maladie ou de la fin de l'étude afin de réaliser des études exploratoires.
• 20. Fonction hématologique et organique adéquate dans les 28 jours précédant le premier traitement de l'étude au cycle 1, jour 1.
• 21. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le traitement à l'étude et doivent accepter de s'abstenir de toute activité pouvant entraîner une grossesse depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• 22. Les patientes doivent accepter de ne pas allaiter pendant l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• 23. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser un préservatif pendant le traitement par le niraparib et pendant 90 jours après avoir reçu la dernière dose de niraparib.

Critère d'exclusion:

• 1. Maladie HER2-positive basée sur les résultats de laboratoire locaux (réalisés par IHC/test d'hybridation in situ) ou statut HER2 inconnu.
• 2. Les patients candidats à un traitement local avec une intention radicale.
• 3. Patients ayant déjà reçu un inhibiteur de la PARP (PARPi), y compris le niraparib, en situation métastatique.
• 4. Les patients ne doivent pas être simultanément inscrits à un essai clinique interventionnel et ne doivent pas avoir reçu de traitement expérimental ≤ 4 semaines, ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus courte, avant le début du protocole de traitement .
• 5. Patients ayant subi une radiothérapie couvrant > 20 % de la moelle osseuse dans les 2 semaines précédant le début du traitement, à l'exception de la radiothérapie palliative sur un petit champ > 1 semaine avant le jour 1 de l'étude.
• 6. Patients en crise viscérale nécessitant une chimiothérapie.
• 7. Les patients ne doivent pas présenter d'hypersensibilité connue aux composants ou excipients du niraparib.
• 8. Les patients ne doivent pas avoir reçu de transfusion (plaquettes ou globules rouges) ≤ 4 semaines avant le début du protocole thérapeutique.
• 9. Les patients ne doivent pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le début du protocole de traitement.
• 10. Les patients ont eu une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 connue due à une chimiothérapie antérieure en situation adjuvante ou à des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (CDK)4/6 qui ont persisté > 4 semaines et qui étaient liées au traitement le plus récent.

• 11. Les patients ne doivent avoir aucun antécédent connu de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).

  12. Les patients ne doivent pas avoir de trouble médical grave non contrôlé, de maladie systémique non maligne ou d'infection active non contrôlée.

• 13. Les patients ne doivent pas avoir eu de diagnostic, de détection ou de traitement d'un autre type de cancer ≤ 2 ans avant le début de la thérapie du protocole.
• 14. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées ou des métastases leptoméningées.
• 15. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
• 16. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale.
• 17. Patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• 18. Traitement quotidien chronique par des corticostéroïdes à une dose ≥ 10 mg/jour d'équivalent de méthylprednisolone (à l'exclusion des stéroïdes inhalés), sauf en cas d'utilisation prophylactique.
• 19. Patientes enceintes ou qui allaitent, ou adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace.