Нирапариб плюс ингибиторы ароматазы для лечения люминалоподобного (HER2-, ER+) и gBRCA или HDR+ метастатического рака молочной железы (LUZERN) (LUZERN)

Критерии включения:

• 1. Пациенты были проинформированы о характере исследования, включая предварительное подисследование, и согласились участвовать и подписали информированное согласие до участия в любых мероприятиях, связанных с исследованием.
• 2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• 3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) должен быть 0 или 1, который, по мнению исследователя, является стабильным на момент скрининга.
• 4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥16 недель.
• 5. У больных гистологически и/или цитологически подтвержден диагноз рака молочной железы.
• 6. У пациентов есть рентгенологические признаки неоперабельного местно-рецидивного или метастатического рака молочной железы (МРМЖ), которые не являются кандидатами на излечение.
• 7. Пациенты с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2)-отрицательным раком молочной железы (на основе последней проанализированной биопсии), определяемым как отрицательный тест гибридизации in situ (ISH) или статус иммуногистохимии (IHC) 0, 1+ или 2+ (если IHC 2+, требуется отрицательный тест ISH) по данным местной лаборатории.
• 8. Пациенты имеют рак молочной железы, положительный по гормональному рецептору (HR) (на основе последней проанализированной биопсии), определяемый как рецептор эстрогена (ER) и/или рецептор прогестерона (PgR) с ≥10% опухолевых клеток, положительных на ER и/или PgR. методом ИГХ независимо от интенсивности окрашивания.
• 9. [Когорта A]: пациенты с документально подтвержденной зародышевой мутацией в генах BRCA1 или BRCA2, которая считается вредной или предположительно вредной (известно или считается вредной/приводит к потере функции).
• 10. [Исследовательская когорта B]: пациенты либо с зародышевым BRCA1/2 дикого типа (gBRCAwt), либо с gBRCAms, которые считаются безвредными и дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD) на основании прогностического теста HRDetect.
• 11. [Исследовательская когорта B]: Готовность и способность предоставить дополнительно шесть фиксированных формалином и залитых в парафин (FFPE) предметных стекол тканей из самой последней опухолевой ткани с момента последней прогрессии (из метастазов или первичной опухоли) для централизованного выполнения анализа RAD51.
• 12. Не менее одной и до двух предшествующих линий эндокринной терапии (ингибиторы ароматазы [ИА] или фулвестрант) для лечения локально рецидивирующего и/или метастатического заболевания (за исключением пациентов, прогрессирующих в условиях неоадъювантной или адъювантной терапии).
• 13. Подтвержденное прогрессирование заболевания во время последней схемы, содержащей ИА (не обязательно в линии лечения непосредственно перед включением в исследование) с вторичными критериями эндокринной резистентности.
• 14. Пациенты могут прогрессировать не более чем на одной схеме химиотерапии в условиях метастазирования.

• 15. Следующее не будет считаться предшествующей цитотоксической химиотерапией:

  • Предварительная гормональная терапия и негормональная таргетная терапия.
  • Таргетная и биологическая терапия.
  • Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если это было начато не менее чем за 5 дней до исследуемого лечения.

• 16. Предварительная терапия на основе карбоплатина или других соединений платины разрешена, если они проводились в одном из следующих случаев:

  • Безрецидивный период > 12 месяцев с даты завершения неоадъювантного или адъювантного лечения.
  • В качестве потенциально излечивающего лечения предшествующего рака молочной железы без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет.
• 17. Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Пациенты с метастазами только в кости подходят.
• 18. Готовность и способность предоставить самую последнюю биопсию опухоли с момента последнего прогрессирования из метастатических или первичных тканей как во время включения, так и при прогрессировании заболевания или прекращении исследования для проведения поисковых исследований.
• 19. Пациенты должны дать согласие на предоставление образцов крови во время включения в исследование, каждые три цикла лечения, а также при прогрессировании заболевания или прекращении исследования для проведения предварительных исследований.
• 20. Адекватная гематологическая и органная функция в течение 28 дней до первого исследуемого лечения в цикле 1, день 1.
• 21. Пациенты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения и должны согласиться воздерживаться от деятельности, которая может привести к беременности во время скрининга, в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• 22. Пациентки женского пола должны согласиться не кормить грудью во время исследования и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• 23. Пациенты мужского пола, партнерами которых являются женщины детородного возраста, должны использовать презерватив во время терапии нирапарибом и в течение 90 дней после получения последней дозы нирапариба.

Критерий исключения:

• 1. HER2-положительное заболевание, основанное на местных лабораторных результатах (выполненных методом ИГХ/гибридизации in situ) или неизвестном статусе HER2.
• 2. Пациенты, являющиеся кандидатами на местное лечение с радикальным намерением.
• 3. Пациенты, которые ранее получали любой ингибитор PARP (PARPi), включая нирапариб, при наличии метастазов.
• 4. Пациенты не должны быть одновременно включены в какое-либо интервенционное клиническое исследование и не должны получать исследуемую терапию в течение ≤ 4 недель или в течение интервала времени менее, чем 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что короче, до начала терапии по протоколу. .
• 5. Пациенты, которым проводилась лучевая терапия, охватывающая >20% костного мозга, в течение 2 недель до начала лечения, за исключением паллиативной лучевой терапии на малую область >1 недели до 1-го дня исследования.
• 6. Больные с висцеральным кризом, нуждающиеся в химиотерапии.
• 7. У пациентов не должно быть известной гиперчувствительности к компонентам или вспомогательным веществам нирапариба.
• 8. Пациенты не должны получать переливание (тромбоциты или эритроциты) ≤ 4 недель до начала протокольной терапии.
• 9. Пациенты не должны получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала терапии по протоколу.
• 10. У пациентов была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии в адъювантном режиме или ингибиторов циклинзависимых киназ (CDK)4/6, которые сохранялись > 4 недель и были связаны с самым последним лечением.

• 11. Пациенты не должны иметь в анамнезе миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

  12. У пациентов не должно быть серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции.

• 13. У пациентов не должно быть диагностики, обнаружения или лечения другого типа рака ≤ 2 лет до начала терапии по протоколу.
• 14. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами.
• 15. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
• 16. Пациенты, которые не могут проглотить лекарство, введенное перорально.
• 17. Пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• 18. Длительное ежедневное лечение кортикостероидами в дозе ≥ 10 мг/сут в эквиваленте метилпреднизолона (исключая ингаляционные стероиды), за исключением профилактического применения.
• 19. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью.