Niraparib más inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama metastásico de tipo luminal (HER2-, ER+) y gBRCA o HDR+ (LUZERN) (LUZERN)

Criterios de inclusión:

• 1. Los pacientes han sido informados sobre la naturaleza del estudio, incluido el subestudio exploratorio y han aceptado participar y han firmado el consentimiento informado antes de participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
• 2. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad.
• 3. El estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) debe ser 0 o 1, lo que el investigador cree que es estable en el momento de la selección.
• 4. Esperanza de vida ≥16 semanas.
• 5. Los pacientes tienen un diagnóstico histológico y/o citológico confirmado de cáncer de mama.
• 6. Los pacientes tienen evidencia radiológica de cáncer de mama metastásico o recurrente localmente inoperable (MBC) que no son candidatos para la intención curativa.
• 7. Los pacientes tienen cáncer de mama negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) (basado en la biopsia analizada más recientemente) definido como una prueba de hibridación in situ (ISH) negativa o un estado de inmunohistoquímica (IHC) de 0, 1+ o 2+ (si IHC 2+, se requiere una prueba ISH negativa) mediante pruebas de laboratorio locales.
• 8. Los pacientes tienen cáncer de mama con receptor hormonal (HR) positivo (según la biopsia analizada más recientemente) definido como receptor de estrógeno (ER) y/o receptor de progesterona (PgR) con ≥10 % de células tumorales positivas para ER y/o PgR por IHC independientemente de la intensidad de la tinción.
• 9. [Cohorte A]: pacientes con mutación germinal documentada en los genes BRCA1 o BRCA2 que se prevé o se sospecha que es perjudicial (se sabe o se prevé que es perjudicial/conduce a la pérdida de la función).
• 10. [Cohorte exploratoria B]: pacientes con BRCA1/2 germinal de tipo salvaje (gBRCAwt) o gBRCAms que se consideran no perjudiciales y con deficiencia de recombinación homóloga (HRD) según la prueba predictiva HRDetect.
• 11. [Cohorte exploratoria B]: Voluntad y capacidad para proporcionar seis portaobjetos de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) adicionales del tejido tumoral más reciente desde la última progresión (de metástasis o tumor primario) para realizar el ensayo RAD51 de forma centralizada.
• 12. Al menos una y hasta dos líneas previas de terapia endocrina (inhibidores de la aromatasa [IA] o fulvestrant) para el tratamiento de enfermedad localmente recurrente y/o metastásica (excepto para pacientes que progresan en el entorno neoadyuvante o adyuvante).
• 13. Progresión de la enfermedad confirmada mientras estaba en el último régimen que contenía AI (no necesariamente en la línea de tratamiento inmediatamente anterior al ingreso al estudio) con criterios de resistencia endocrina secundaria.
• 14. Los pacientes pueden haber progresado con no más de un régimen de quimioterapia en el entorno metastásico.

• 15. Lo siguiente no se contará como una línea previa de quimioterapia citotóxica:

  • Terapia hormonal previa y terapia dirigida no hormonal.
  • Terapias dirigidas y biológicas.
  • El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se haya iniciado al menos 5 días antes del tratamiento del estudio.

• 16. Se permite la terapia previa con carboplatino u otro compuesto de platino si se administró en uno de los siguientes entornos:

  • Intervalo libre de enfermedad > 12 meses desde la fecha de finalización del tratamiento neoadyuvante o adyuvante.
  • Como tratamiento potencialmente curativo para un cáncer previo que no sea de mama sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.
• 17. Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable o medible de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1. Los pacientes con metástasis solo óseas son elegibles.
• 18. Voluntad y capacidad para proporcionar la biopsia tumoral más reciente desde la última progresión de tejidos metastásicos o primarios tanto en el momento de la inclusión como en la progresión de la enfermedad o la finalización del estudio para realizar estudios exploratorios.
• 19. Los pacientes deben aceptar proporcionar muestras de sangre en el momento de la inclusión en el estudio, cada tres ciclos de tratamiento y al progresar la enfermedad o finalizar el estudio para realizar estudios exploratorios.
• 20. Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el Día 1 del Ciclo 1.
• 21. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio y deben aceptar abstenerse de realizar actividades que puedan resultar en un embarazo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• 22. Las pacientes deben aceptar no amamantar durante el estudio y durante los 180 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• 23. Los pacientes masculinos cuyas parejas son mujeres en edad fértil deben usar un condón durante la terapia con niraparib y durante 90 días después de recibir la última dosis de niraparib.

Criterio de exclusión:

• 1. Enfermedad HER2 positiva basada en resultados de laboratorio locales (realizados por IHC/prueba de hibridación in situ) o estado de HER2 desconocido.
• 2. Pacientes candidatos a un tratamiento local con intención radical.
• 3. Pacientes que hayan recibido previamente cualquier inhibidor de PARP (PARPi), incluido niraparib, en un entorno metastásico.
• 4. Los pacientes no deben estar inscritos simultáneamente en ningún ensayo clínico de intervención y no deben haber recibido terapia en investigación durante ≤ 4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más corto, antes de iniciar la terapia del protocolo. .
• 5. Pacientes que hayan recibido radioterapia que abarque >20 % de la médula ósea en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento, excepto para radioterapia paliativa en un campo pequeño >1 semana antes del Día 1 del estudio.
• 6. Pacientes con crisis visceral que requieran quimioterapia.
• 7. Los pacientes no deben tener hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de niraparib.
• 8. Los pacientes no deben haber recibido una transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) ≤ 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
• 9. Los pacientes no deben haber recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• 10. Los pacientes han tenido anemia, neutropenia o trombocitopenia de Grado 3 o 4 conocida debido a quimioterapia previa en un entorno adyuvante o inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK) 4/6 que persistió > 4 semanas y estuvo relacionado con el tratamiento más reciente.

• 11. Los pacientes no deben tener antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).

  12. Los pacientes no deben tener un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada.

• 13. Los pacientes no deben haber tenido un diagnóstico, detección o tratamiento de otro tipo de cáncer ≤ 2 años antes de iniciar la terapia del protocolo.
• 14. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas o metástasis leptomeníngeas.
• 15. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
• 16. Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral.
• 17. Pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción del medicamento del estudio.
• 18. Tratamiento diario crónico con corticosteroides a una dosis de ≥ 10 mg/día de equivalente de metilprednisolona (excluidos los esteroides inhalados), excepto para uso profiláctico.
• 19. Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o amamantando, o adultos en edad reproductiva que no estén usando métodos efectivos de control de la natalidad.