Niraparib Plus Inibidores de Aromatase para Câncer de Mama Metastático Luminal-like (HER2-,ER+) e gBRCA ou HDR+ (LUZERN) (LUZERN)

Critério de inclusão:

• 1. Os pacientes foram informados sobre a natureza do estudo, incluindo o subestudo exploratório e concordaram em participar e assinaram o consentimento informado antes da participação em quaisquer atividades relacionadas ao estudo.
• 2. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade.
• 3. O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve ser 0 ou 1, o que o investigador acredita ser estável no momento da triagem.
• 4. Expectativa de vida ≥16 semanas.
• 5. Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente e/ou citologicamente de câncer de mama.
• 6. Os pacientes têm evidência radiológica de câncer de mama inoperável localmente recorrente ou metastático (MBC) que não são candidatos para intenção curativa.
• 7. Pacientes com receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) - câncer de mama negativo (com base na biópsia analisada mais recentemente) definido como um teste de hibridação in situ negativo (ISH) ou um estado de imuno-histoquímica (IHC) de 0, 1+ ou 2+ (se IHC 2+, um teste ISH negativo é necessário) por teste de laboratório local.
• 8. Os pacientes têm câncer de mama positivo para receptor de hormônio (HR) (com base na biópsia analisada mais recentemente) definido como receptor de estrogênio (ER) e/ou receptor de progesterona (PgR) com ≥10% de células tumorais positivas para ER e/ou PgR por IHC independentemente da intensidade da coloração.
• 9. [Coorte A]: Pacientes com mutação germinativa documentada nos genes BRCA1 ou BRCA2 que se prevê serem deletérios ou suspeitos deletérios (conhecidos ou previstos como prejudiciais/levam à perda de função).
• 10. [Coorte exploratória B]: Pacientes com BRCA1/2 germinal de tipo selvagem (gBRCAwt) ou gBRCAms considerados não prejudiciais e com deficiência de recombinação homóloga (HRD) com base no teste preditor HRDetect.
• 11. [Coorte exploratória B]: Vontade e capacidade de fornecer seis lâminas de tecido fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) adicionais do tecido tumoral mais recente desde a última progressão (de metástase ou tumor primário) para realizar centralmente o ensaio RAD51.
• 12. Pelo menos uma e até duas linhas anteriores de terapia endócrina (inibidores de aromatase [AIs] ou fulvestrant) para tratamento de doença localmente recorrente e/ou metastática (exceto para pacientes que progridem no cenário neoadjuvante ou adjuvante).
• 13. Progressão da doença confirmada durante o último regime contendo AI (não necessariamente na linha de tratamento imediatamente antes da entrada no estudo) com critérios secundários de resistência endócrina.
• 14. Os pacientes podem ter progredido em não mais de um regime de quimioterapia no cenário metastático.

• 15. O seguinte não será contado como uma linha anterior de quimioterapia citotóxica:

  • Terapia hormonal prévia e terapia direcionada não hormonal.
  • Terapias direcionadas e biológicas.
  • O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que tenha sido iniciado pelo menos 5 dias antes do tratamento do estudo.

• 16. A terapia prévia à base de carboplatina ou outro composto de platina é permitida se tiver sido administrada em um dos seguintes cenários:

  • Intervalo livre de doença > 12 meses a partir da data de término do tratamento neoadjuvante ou adjuvante.
  • Como tratamento potencialmente curativo para um câncer anterior não de mama sem evidência de doença por ≥ 5 anos.
• 17. Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Pacientes com metástases apenas ósseas são elegíveis.
• 18. Vontade e capacidade de fornecer a biópsia tumoral mais recente desde a última progressão de tecidos metastáticos ou primários, tanto no momento da inclusão quanto na progressão da doença ou término do estudo, a fim de realizar estudos exploratórios.
• 19. Os pacientes devem concordar em fornecer amostras de sangue no momento da inclusão no estudo, a cada três ciclos de tratamento e após a progressão da doença ou término do estudo para realizar estudos exploratórios.
• 20. Função hematológica e orgânica adequada dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Ciclo 1, Dia 1.
• 21. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo e devem concordar em se abster de atividades que possam resultar em gravidez da triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• 22. As pacientes do sexo feminino devem concordar em não amamentar durante o estudo e por 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• 23. Pacientes do sexo masculino cujas parceiras são mulheres em idade fértil devem usar preservativo durante a terapia com niraparibe e por 90 dias após receber a última dose de niraparibe.

Critério de exclusão:

• 1. Doença HER2-positiva com base em resultados laboratoriais locais (realizados por IHC/teste de hibridização in situ) ou status HER2 desconhecido.
• 2. Pacientes candidatos a um tratamento local com intenção radical.
• 3. Pacientes que receberam anteriormente qualquer inibidor de PARP (PARPi), incluindo niraparibe, em cenário metastático.
• 4. Os pacientes não devem estar simultaneamente inscritos em nenhum ensaio clínico intervencionista e não devem ter recebido terapia experimental ≤ 4 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for menor, antes de iniciar a terapia de protocolo .
• 5. Pacientes que receberam radioterapia abrangendo >20% da medula óssea dentro de 2 semanas antes do início do tratamento, exceto para radioterapia paliativa em um pequeno campo >1 semana antes do Dia 1 do estudo.
• 6. Pacientes com crise visceral que necessitam de quimioterapia.
• 7. Os pacientes não devem apresentar hipersensibilidade conhecida aos componentes ou excipientes do niraparibe.
• 8. Os pacientes não devem ter recebido transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ≤ 4 semanas antes do início da terapia de protocolo.
• 9. Os pacientes não devem ter recebido fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• 10. Os doentes tiveram qualquer anemia conhecida de Grau 3 ou 4, neutropenia ou trombocitopenia devido a quimioterapia anterior em regime adjuvante ou inibidores de quinases dependentes de ciclina (CDK)4/6 que persistiu > 4 semanas e estava relacionada com o tratamento mais recente.

• 11. Os pacientes não devem ter histórico conhecido de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).

  12. Os pacientes não devem ter um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa não controlada.

• 13. Os pacientes não devem ter diagnóstico, detecção ou tratamento de outro tipo de câncer ≤ 2 anos antes de iniciar o protocolo de terapia.
• 14. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas ou metástases leptomeníngeas.
• 15. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou duplo transplante de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
• 16. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral.
• 17. Pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• 18. Tratamento crônico diário com corticosteroides em dose ≥ 10 mg/dia equivalente a metilprednisolona (excluindo esteroides inalatórios), exceto para uso profilático.
• 19. Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos anticoncepcionais eficazes.