Niraparib Plus Inibitori dell'aromatasi per carcinoma mammario metastatico simile a Luminal (HER2-,ER+) e gBRCA o HDR+ (LUZERN) (LUZERN)

Criterio di inclusione:

• 1. I pazienti sono stati informati sulla natura dello studio, compreso il sottostudio esplorativo e hanno accettato di partecipare e hanno firmato il consenso informato prima della partecipazione a qualsiasi attività correlata allo studio.
• 2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
• 3. Il performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve essere 0 o 1 che lo sperimentatore ritiene stabile al momento dello screening.
• 4. Aspettativa di vita ≥16 settimane.
• 5. I pazienti hanno una diagnosi di cancro al seno confermata istologicamente e/o citologicamente.
• 6. I pazienti hanno evidenza radiologica di carcinoma mammario localmente ricorrente o metastatico (MBC) inoperabile che non sono candidati per l'intento curativo.
• 7. Pazienti con carcinoma mammario negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) (basato sulla biopsia analizzata più di recente) definito come un test di ibridazione in situ (ISH) negativo o uno stato immunoistochimico (IHC) di 0, 1+ o 2+ (se IHC 2+, è richiesto un test ISH negativo) da test di laboratorio locali.
• 8. Pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale (HR) (basato sulla biopsia analizzata più di recente) definito come recettore degli estrogeni (ER) e/o recettore del progesterone (PgR) con ≥10% di cellule tumorali positive per ER e/o PgR mediante IHC indipendentemente dall'intensità della colorazione.
• 9. [Coorte A]: pazienti con mutazione germinale documentata nei geni BRCA1 o BRCA2 che si prevede essere deleteria o sospetta di essere deleteria (nota o prevista come dannosa/che porta alla perdita di funzione).
• 10. [Coorte esplorativa B]: pazienti con BRCA1/2 wild-type germinale (gBRCAwt) o gBRCAms considerati deficit di ricombinazione omologa (HRD) non dannosi sulla base del test predittivo HRDetect.
• 11. [Coorte esplorativa B]: Disponibilità e capacità di fornire ulteriori sei vetrini di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) dal tessuto tumorale più recente dall'ultima progressione (da metastasi o tumore primario) per eseguire centralmente il test RAD51.
• 12. Almeno una e fino a due precedenti linee di terapia endocrina (inibitori dell'aromatasi [AI] o fulvestrant) per il trattamento della malattia localmente ricorrente e/o metastatica (eccetto per i pazienti che progrediscono nel setting neoadiuvante o adiuvante).
• 13.Progressione della malattia confermata durante l'ultimo regime contenente AI (non necessariamente nella linea di trattamento immediatamente prima dell'ingresso nello studio) con criteri di resistenza endocrina secondaria.
• 14. I pazienti possono essere progrediti con non più di un regime chemioterapico nel setting metastatico.

• 15. Quanto segue non verrà conteggiato come linea precedente di chemioterapia citotossica:

  • Precedente terapia ormonale e terapia mirata non ormonale.
  • Terapie mirate e biologiche.
  • Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questo sia stato avviato almeno 5 giorni prima del trattamento in studio.

• 16. È consentita una precedente terapia a base di carboplatino o altri composti del platino se sono stati somministrati in uno dei seguenti contesti:

  • Intervallo libero da malattia > 12 mesi dalla data di completamento del trattamento neoadiuvante o adiuvante.
  • Come trattamento potenzialmente curativo per un precedente carcinoma non mammario senza evidenza di malattia da ≥ 5 anni.
• 17. I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1. I pazienti con metastasi solo ossee sono eleggibili.
• 18. Disponibilità e capacità di fornire la biopsia del tumore più recente dall'ultima progressione da tessuti metastatici o primari sia al momento dell'inclusione che alla progressione della malattia o al termine dello studio al fine di eseguire studi esplorativi.
• 19. I pazienti devono accettare di fornire campioni di sangue al momento dell'inclusione nello studio, ogni tre cicli di trattamento e alla progressione della malattia o al termine dello studio al fine di eseguire studi esplorativi.
• 20. Funzionalità ematologica e d'organo adeguata entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1.
• 21. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima del trattamento in studio e devono accettare di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• 22. Le pazienti di sesso femminile devono accettare di non allattare al seno durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• 23. I pazienti maschi i cui partner sono donne in età fertile devono usare il preservativo durante la terapia con niraparib e per 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di niraparib.

Criteri di esclusione:

• 1. Malattia HER2-positiva basata su risultati di laboratorio locali (eseguiti mediante IHC/test di ibridazione in situ) o stato HER2 sconosciuto.
• 2. Pazienti candidati ad un trattamento locale con intenzione radicale.
• 3. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto qualsiasi inibitore di PARP (PARPi), incluso niraparib, in ambito metastatico.
• 4. I pazienti non devono essere contemporaneamente arruolati in alcuna sperimentazione clinica interventistica e non devono aver ricevuto una terapia sperimentale ≤ 4 settimane o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più breve, prima di iniziare la terapia del protocollo .
• 5. Pazienti sottoposti a radioterapia che comprende> 20% del midollo osseo entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento, ad eccezione della radioterapia palliativa su un piccolo campo> 1 settimana prima del giorno 1 dello studio.
• 6. Pazienti con crisi viscerale che necessitano di chemioterapia.
• 7. I pazienti non devono avere un'ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di niraparib.
• 8. I pazienti non devono aver ricevuto una trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• 9. I pazienti non devono aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia del protocollo.
• 10. I pazienti hanno avuto anemia, neutropenia o trombocitopenia nota di Grado 3 o 4 dovuta a precedente chemioterapia in ambiente adiuvante o inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4/6 che persisteva per > 4 settimane ed era correlata al trattamento più recente.

• 11. I pazienti non devono avere alcuna storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).

  12. I pazienti non devono avere un disturbo medico grave e non controllato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e non controllata.

• 13. I pazienti non devono aver avuto diagnosi, rilevamento o trattamento di un altro tipo di cancro ≤ 2 anni prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• 14. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate o metastasi leptomeningee.
• 15. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
• 16. Pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci somministrati per via orale.
• 17. Pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• 18. Trattamento quotidiano cronico con corticosteroidi con una dose di ≥ 10 mg/die di metilprednisolone equivalente (esclusi gli steroidi inalatori), ad eccezione dell'uso profilattico.
• 19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci.