Niraparib Plus Aromatasehemmer bei Luminal-ähnlichem (HER2-, ER+) und gBRCA- oder HDR+-metastasierendem Brustkrebs (LUZERN) (LUZERN)

Einschlusskriterien:

• 1. Die Patienten wurden über die Art der Studie, einschließlich der explorativen Teilstudie, informiert und haben der Teilnahme zugestimmt und vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten die Einverständniserklärung unterzeichnet.
• 2. Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt.
• 3. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) muss 0 oder 1 sein, was nach Ansicht des Ermittlers zum Zeitpunkt des Screenings stabil ist.
• 4. Lebenserwartung ≥16 Wochen.
• 5. Patientinnen haben eine histologisch und/oder zytologisch gesicherte Diagnose von Brustkrebs.
• 6. Patientinnen haben radiologische Hinweise auf inoperablen, lokal rezidivierenden oder metastasierten Brustkrebs (MBC), die keine Kandidaten für eine kurative Absicht sind.
• 7. Patienten haben humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-negativen Brustkrebs (basierend auf der zuletzt analysierten Biopsie), definiert als negativer In-situ-Hybridisierungstest (ISH) oder ein immunhistochemischer (IHC) Status von 0, 1+ oder 2+ (bei IHC 2+ ist ein negativer ISH-Test erforderlich) durch lokale Labortests.
• 8. Patienten haben Hormonrezeptor (HR)-positiven Brustkrebs (basierend auf der zuletzt analysierten Biopsie), definiert als Östrogenrezeptor (ER) und/oder Progesteronrezeptor (PgR), mit ≥ 10 % der Tumorzellen, die für ER und/oder PgR positiv sind durch IHC unabhängig von der Färbungsintensität.
• 9. [Kohorte A]: Patienten mit dokumentierter Keimmutation in den BRCA1- oder BRCA2-Genen, die voraussichtlich schädlich sind oder vermutet werden (bekannte oder vorausgesagte schädliche Auswirkungen/zu Funktionsverlust führen).
• 10. [Erkundungskohorte B]: Patienten mit entweder germinalem BRCA1/2-Wildtyp (gBRCAwt) oder gBRCAms, die basierend auf dem HRDetect-Prädiktortest als nicht schädlicher und homologer Rekombinationsmangel (HRD) angesehen werden.
• 11. [Explorative Kohorte B]: Bereitschaft und Fähigkeit, zusätzliche sechs formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeschnitte aus dem neuesten Tumorgewebe seit der letzten Progression (entweder von Metastasen oder Primärtumoren) bereitzustellen, um den RAD51-Assay zentral durchzuführen.
• 12. Mindestens eine und bis zu zwei vorherige endokrine Therapielinien (Aromatasehemmer [AIs] oder Fulvestrant) zur Behandlung von lokal wiederkehrenden und / oder metastasierten Erkrankungen (außer bei Patienten, die im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting fortschreiten).
• 13. Bestätigte Krankheitsprogression während des letzten AI-haltigen Regimes (nicht unbedingt in der Behandlungslinie unmittelbar vor Studieneintritt) mit sekundären endokrinen Resistenzkriterien.
• 14. Bei Patienten mit Metastasen kann es vorkommen, dass sie bei nicht mehr als einem Chemotherapie-Schema eine Progression erlitten haben.

• fünfzehn. Folgendes wird nicht als vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie gezählt:

  • Vorherige Hormontherapie und nicht-hormonelle zielgerichtete Therapie.
  • Gezielte und biologische Therapien.
  • Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 5 Tage vor der Studienbehandlung begonnen wurde.

• 16. Eine vorherige Therapie auf Basis von Carboplatin oder anderen Platinverbindungen ist zulässig, wenn sie in einer der folgenden Situationen verabreicht wurden:

  • Krankheitsfreies Intervall > 12 Monate ab Abschluss der neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung.
  • Als potenziell kurative Behandlung für einen früheren Nicht-Brustkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre.
• 17. Die Patienten müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien Version 1.1 haben. Patienten mit reinen Knochenmetastasen sind geeignet.
• 18. Bereitschaft und Fähigkeit, die neueste Tumorbiopsie seit der letzten Progression entweder aus metastasiertem oder primärem Gewebe sowohl zum Zeitpunkt der Aufnahme als auch bei Krankheitsprogression oder Studienende bereitzustellen, um explorative Studien durchzuführen.
• 19. Die Patienten müssen zustimmen, Blutproben zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses, alle drei Behandlungszyklen und bei Krankheitsprogression oder Studienende abzugeben, um explorative Studien durchzuführen.
• 20. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1 von Zyklus 1.
• 21. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf Aktivitäten zu verzichten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten.
• 22. Patientinnen müssen zustimmen, während der Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• 23. Männliche Patienten, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen während der Niraparib-Therapie und für 90 Tage nach Erhalt der letzten Niraparib-Dosis ein Kondom verwenden.

Ausschlusskriterien:

• 1. HER2-positive Erkrankung basierend auf lokalen Laborergebnissen (durchgeführt durch IHC/in-situ-Hybridisierungstest) oder unbekannter HER2-Status.
• 2. Patienten, die Kandidaten für eine lokale Behandlung mit einer radikalen Absicht sind.
• 3. Patienten, die zuvor einen PARP-Inhibitor (PARPi), einschließlich Niraparib, in metastasiertem Umfeld erhalten haben.
• 4. Die Patienten dürfen nicht gleichzeitig in eine interventionelle klinische Studie aufgenommen werden und dürfen keine Prüftherapie ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben .
• 5. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung eine Strahlentherapie erhalten haben, die > 20 % des Knochenmarks umfasst, mit Ausnahme einer palliativen Strahlentherapie auf einem kleinen Feld > 1 Woche vor Tag 1 der Studie.
• 6. Patienten mit viszeraler Krise, die eine Chemotherapie benötigen.
• 7. Die Patienten dürfen keine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Niraparib-Bestandteilen oder sonstigen Bestandteilen haben.
• 8. Patienten dürfen keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
• 9. Die Patienten dürfen keine koloniestimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
• 10. Die Patienten hatten eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 aufgrund einer vorherigen Chemotherapie in adjuvanter Form oder von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK)4/6-Inhibitoren, die > 4 Wochen anhielten und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang standen.

• 11. Die Patienten dürfen keine bekannte Vorgeschichte des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML) haben.

  12. Die Patienten dürfen keine schwere, unkontrollierte medizinische Störung, nichtmaligne systemische Erkrankung oder aktive, unkontrollierte Infektion haben.

• 13. Bei den Patienten darf keine andere Krebsart diagnostiziert, entdeckt oder behandelt worden sein ≤ 2 Jahre vor Beginn der Protokolltherapie.
• 14. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen.
• 15. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
• 16. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können.
• 17. Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• 18. Chronische tägliche Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von ≥ 10 mg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent (ausgenommen inhalative Steroide), außer zur prophylaktischen Anwendung.
• 19. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden.