ABC-poumon : Atezolizumab, Bevacizumab et chimiothérapie dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules mutant EGFR (ABC-lung)

Critère d'intégration:

1. Les patients (hommes/femmes) doivent être âgés de ≥ 18 ans.
2. Naïf de chimiothérapie, CPNPC non squameux, stade IIIB/C (non justiciable d'un traitement radical) ou IV. Les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante sont éligibles si la date de la dernière dose de traitement remonte à au moins 12 mois avant la randomisation.
3. Génotypes de mutations EGFR connues par tissu ou ADNct, patients présentant des mutations courantes (L858R ou Del19) et d'autres mutations rares (par ex. S768I, G719X) sont éligibles.
4. Maladie mesurable ou évaluable par RECIST v1.1.

5. Progression de la maladie (pendant ou après) ou effets secondaires inacceptables d'un traitement antérieur avec au moins un TKI EGFR (période de sevrage = 7 jours).

   Si la ligne de traitement la plus récente (1ère ou 2ème ligne) était un TKI EGFR de troisième génération (par ex. osimertinib) :

   • Le patient doit être connu pour être positif à la mutation EGFR, soit sur une biopsie tumorale fraîche effectuée > 7 jours avant le début du traitement du protocole, soit par une analyse récente de l'ADNc (test ADNc informatif, test local).
   • Le génotype T790M est autorisé

   Si la ligne de traitement la plus récente (1ère ou 2ème ligne) était un TKI EGFR de première ou deuxième génération (par ex. afatinib, dacomitinib, erlotinib, géfitinib) :

   - Le patient doit être connu pour être tissulaire EGFR T790M de type sauvage (test local) sur la lignée la plus récente d'EGFR TKI ou s'il n'y a pas de re-biopsie tissulaire, aucune preuve de T790M sur l'ADNct mais les génotypes L858R, del19, S768I ou G719X identifiés (ADNct informatif test, test local)

6. Traitement avec une thérapie EGFR TKI pendant au moins 30 jours

7. Fonction hématologique adéquate :

   • Hémoglobine supérieure ou égale à 90 g/L
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,5 × 109/L
   • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 × 109/L

8. Fonction rénale adéquate :

   • Clairance de la créatinine supérieure ou égale à 45 ml/min (selon la formule Cockcroft-Gault)

9. Fonction hépatique adéquate :

   • ALT et AST inférieures ou égales à 2,5 × LSN. Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST doivent être inférieurs ou égaux à 5 × LSN
   • Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 x LSN.
10. Volonté de fournir tout échantillon de tumeur excédentaire obtenu au moment de la résistance acquise à l'EGFR TKI antérieur
11. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate
12. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
13. Espérance de vie supérieure ou égale à 12 semaines
14. Les femmes en âge de procréer, y compris les femmes qui ont eu leurs dernières règles au cours des 2 dernières années, doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la randomisation.
15. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'essai, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de chimiothérapie systémique cytotoxique pour le CPNPC de stade avancé Les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante sont éligibles si la dernière dose de traitement remonte à au moins 12 mois avant la randomisation.
2. Traitement antérieur par le bevacizumab ou un autre agent anti-angiogénique
3. Traitement antérieur par un inhibiteur du point de contrôle immunitaire
4. Plus de deux lignes de thérapie EGFR TKI
5. Carcinome pulmonaire à petites cellules (SCLC) connu ou carcinome neuroendocrinien de haut grade (si une biopsie de progression a été réalisée localement).
6. Sous-type histologique des cellules squameuses
7. Génotype EGFR T790M positif connu par tissu sur la progression la plus récente de l'EGFR TKI ou ctDNA et n'ont pas reçu d'EGFR TKI approuvé ciblant T790M (par exemple, un EGFR TKI de troisième génération tel que l'osimertinib).

8. Métastases actives ou non traitées du SNC déterminées par IRM cérébrale

   - Les patients présentant des métastases du SNC doivent être non évolutifs selon RECIST v1.1 et symptomatiquement stables sans nécessité continue de corticostéroïdes comme traitement de la maladie du SNC ; anticonvulsivants à dose stable autorisés

9. Traitement par radiothérapie de plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la randomisation.
10. Présence ou antécédents d'une maladie maligne qui a été diagnostiquée et/ou a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années. Les exceptions à cette exclusion comprennent les cas suivants : les cancers basocellulaires et squameux de la peau complètement réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type.
11. Infiltration tumorale claire dans les gros vaisseaux thoraciques (visible à l'imagerie)
12. QTc de grade ≥3 selon CTCAE v5.0
13. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années. Les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I contrôlé sous insuline stable ou d'hypothyroïdie résiduelle d'origine auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés
14. Infection active ou non contrôlée par le VIH, la tuberculose, l'hépatite B ou C
15. Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation.
16. Sujet recevant des médicaments biologiques ciblant le système immunitaire (par exemple, les bloqueurs du TNF, l'anakinra, le rituximab, l'abatacept ou le tocilizumab) dans les 6 semaines précédant le début du traitement.
17. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés

18. Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg)

    - Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.

19. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
20. Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant la randomisation
21. Antécédents d'hémoptysie (supérieur ou égal à 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant la randomisation
22. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
23. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant la randomisation) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et clostazol

24. Utilisation actuelle d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques qui n'ont pas été stables pendant> 2 semaines avant la randomisation

    • L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 2 semaines avant la randomisation.
    • L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée, à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR
    • L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (c'est-à-dire énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée.

25. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant la première dose de bevacizumab

    • Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante 28 jours avant la première dose de bevacizumab.
    • Intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours ou mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire 2 jours avant la première dose de bevacizumab.
26. Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la randomisation
27. Signes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde
28. Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
29. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée

30. Protéinurie, démontrée par une bandelette urinaire ou > 1,0 g de protéines dans une collecte d'urine de 24 heures

    - Tous les patients avec une protéine 2+ supérieure ou égale à l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine de 24 heures et doivent démontrer une teneur en protéines inférieure ou égale à 1 g en 24 heures.

31. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure à CTCAE v5.0 grade 1 au moment du début du traitement d'essai, à l'exception de l'alopécie
32. Antécédents d'hypersensibilité aux substances actives connues (atezolizumab, bevacizumab et médicaments chimiothérapeutiques) ou à l'un des excipients.
33. Antécédents d'hypersensibilité aux produits cellulaires de l'ovaire de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.
34. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
35. Femmes enceintes ou en période d'allaitement.
36. Hommes et femmes sexuellement actifs en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'essai et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement à l'essai
37. Antécédents de diverticulite active