ABC-pulmão: Atezolizumabe, Bevacizumabe e Quimioterapia no Carcinoma Pulmonar de Células Não Pequenas Mutantes do EGFR (ABC-lung)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes (homens/mulheres) devem ter ≥18 anos de idade.
2. NSCLC não escamoso, virgem de quimioterapia, estágio IIIB/C (não passível de terapia radical) ou IV. Os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante anterior são elegíveis se a data da última dose do tratamento for pelo menos 12 meses antes da randomização.
3. Genótipos de mutações EGFR conhecidas por tecido ou ctDNA, pacientes com mutações comuns (L858R ou Del19) e outras mutações raras (p. S768I, G719X) são elegíveis.
4. Doença mensurável ou avaliável por RECIST v1.1.

5. Progressão da doença (durante ou após) ou efeitos colaterais inaceitáveis ​​do tratamento anterior com pelo menos um EGFR TKI (período de washout = 7 dias).

   Se a linha de tratamento mais recente (1ª ou 2ª linha) foi um EGFR TKI de terceira geração (p. osimertinibe):

   • O paciente deve ser conhecido como positivo para a mutação EGFR, seja em biópsia de tumor recente realizada > 7 dias antes do início do tratamento do protocolo ou por análise recente de ctDNA (teste informativo de ctDNA, teste local).
   • O genótipo T790M é permitido

   Se a linha de tratamento mais recente (1ª ou 2ª linha) foi um EGFR TKI de primeira ou segunda geração (p. afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib):

   - O paciente deve ser conhecido por ser do tipo selvagem EGFR T790M de tecido (teste local) na linha mais recente de EGFR TKI ou se não houver nova biópsia de tecido, nenhuma evidência de T790M no ctDNA, mas identificou os genótipos L858R, del19, S768I ou G719X (ctDNA informativo teste, teste local)

6. Tratamento com uma terapia EGFR TKI por pelo menos 30 dias

7. Função hematológica adequada:

   • Hemoglobina maior ou igual a 90 g/L
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,5 × 109/L
   • Contagem de plaquetas maior ou igual a 100 × 109/L

8. Função renal adequada:

   • Depuração de creatinina maior ou igual a 45 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)

9. Função hepática adequada:

   • ALT e AST menores ou iguais a 2,5 × LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST devem ser menores ou iguais a 5 × LSN
   • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5x LSN.
10. Disposição para fornecer qualquer amostra de tumor excedente obtida no momento da resistência adquirida ao EGFR TKI anterior
11. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados
12. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
13. Expectativa de vida maior ou igual a 12 semanas
14. Mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres que tiveram seu último período menstrual nos últimos 2 anos, devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo em até 7 dias antes da randomização.
15. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia citotóxica sistêmica prévia para NSCLC em estágio avançado Os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante anterior são elegíveis se a última dose do tratamento foi pelo menos 12 meses antes da randomização.
2. Terapia prévia com bevacizumabe ou outro agente antiangiogênico
3. Terapia anterior com inibidor de checkpoint imunológico
4. Mais de duas linhas de terapia EGFR TKI
5. Carcinoma pulmonar de células pequenas conhecido (CPPC) ou carcinoma neuroendócrino de alto grau (se a biópsia de progressão tiver sido realizada localmente).
6. Subtipo histológico de células escamosas
7. Genótipo positivo de EGFR T790M conhecido por tecido na progressão mais recente de EGFR TKI ou ctDNA e não recebeu um EGFR TKI aprovado visando T790M (por exemplo, um EGFR TKI de terceira geração, como osimertinibe).

8. Metástases do SNC ativas ou não tratadas, conforme determinado por ressonância magnética cerebral

   - Pacientes com metástases do SNC devem ser não progressivos por RECIST v1.1 e sintomaticamente estáveis ​​sem necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doença do SNC; anticonvulsivantes em dose estável permitida

9. Tratamento radioterápico em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a randomização.
10. Presença ou história de uma doença maligna que foi diagnosticada e/ou necessitou de terapia nos últimos 3 anos. Exceções a esta exclusão incluem o seguinte: câncer de pele basocelular e espinocelular completamente ressecado e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
11. Infiltração clara do tumor nos grandes vasos torácicos (visto na imagem)
12. QTc de grau ≥3 de acordo com CTCAE v5.0
13. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos. Pacientes com vitiligo, diabetes melito tipo I controlado com insulina estável ou hipotireoidismo residual autoimune que requer apenas reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico são permitidos
14. Infecção ativa ou não controlada por HIV, tuberculose, hepatite B ou C
15. Vacinação viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização.
16. Sujeito recebendo qualquer medicamento biológico direcionado ao sistema imunológico (por exemplo, bloqueadores de TNF, anakinra, rituximabe, abatacept ou tocilizumabe) dentro de 6 semanas antes do início do tratamento.
17. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido

18. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg)

    - A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.

19. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
20. Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da randomização
21. História de hemoptise (maior ou igual a 2,5mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes da randomização
22. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica)
23. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes da randomização) de aspirina (>325 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e clostazol

24. Uso atual de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos que não tenham se mantido estáveis ​​por > 2 semanas antes da randomização

    • O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas antes da randomização.
    • A anticoagulação profilática para a perviedade dos dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em um INR
    • O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.

25. Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias antes da primeira dose de bevacizumabe

    • Cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa 28 dias antes da primeira dose de bevacizumabe.
    • Pequeno procedimento cirúrgico dentro de 7 dias, ou colocação de um dispositivo de acesso vascular 2 dias antes da primeira dose de bevacizumabe.
26. História de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à randomização
27. Sinais clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
28. Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
29. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada

30. Proteinúria, demonstrada por vareta de urina ou >1,0 g de proteína em uma coleta de urina de 24 horas

    - Todos os pacientes com proteína 2+ maior ou igual na análise de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar 1 g de proteína menor ou igual em 24 horas.

31. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE v5.0 grau 1 no momento do início do tratamento experimental, com exceção de alopecia
32. História de hipersensibilidade às substâncias ativas conhecidas (atezolizumab, bevacizumab e quimioterápicos) ou a qualquer um dos excipientes.
33. História de hipersensibilidade a produtos de células de ovário de hamster chinês (CHO) ou outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.
34. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
35. Mulheres grávidas ou em período de lactação.
36. Homens e mulheres sexualmente ativos com potencial para engravidar que não desejam usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo
37. História de diverticulite ativa