ABC-tüdő: atezolizumab, bevacizumab és kemoterápia EGFR-mutáns nem kissejtes tüdőkarcinómában (ABC-lung)

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek (férfi/nők) legalább 18 évesnek kell lenniük.
2. Kemoterápia naiv, nem laphám NSCLC, IIIB/C stádium (nem alkalmas radikális terápiára) vagy IV. Azok a betegek, akik korábban adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápiában részesültek, akkor jogosultak a kezelésre, ha a kezelés utolsó adagjának időpontja legalább 12 hónappal a randomizáció előtt volt.
3. Ismert EGFR-mutációk genotípusai szövet vagy ctDNS alapján, gyakori mutációkkal (L858R vagy Del19) szenvedő betegek és egyéb ritka mutációk (pl. S768I, G719X) használhatók.
4. A RECIST v1.1 által mérhető vagy értékelhető betegség.

5. Betegség progressziója (közben vagy után) vagy elfogadhatatlan mellékhatások a legalább egy EGFR TKI-val végzett korábbi kezelésből (kimosási időszak = 7 nap).

   Ha a legutóbbi kezelési vonal (1. vagy 2. vonal) egy harmadik generációs EGFR TKI volt (pl. osimertinib):

   • Tudni kell, hogy a beteg EGFR-mutáció-pozitív, akár friss tumorbiopszián, amelyet több mint 7 nappal a protokollos kezelés megkezdése előtt vettek, vagy a közelmúltban elvégzett ctDNS-analízissel (informatív ctDNS-teszt, lokális teszt).
   • A T790M genotípus megengedett

   Ha a legutóbbi kezelési vonal (1. vagy 2. vonal) első vagy második generációs EGFR TKI volt (pl. afatinib, dakomitinib, erlotinib, gefitinib):

   - Tudni kell, hogy a beteg szöveti EGFR T790M vad típusú (helyi teszt) az EGFR TKI legutóbbi vonalán, vagy ha nincs szöveti rebiopszia, nincs bizonyíték a T790M-re a ctDNS-en, de azonosították az L858R, del19, S768I vagy G719X genotípusokat (informatív ctDNS teszt, helyi teszt)

6. Kezelés EGFR TKI terápiával legalább 30 napig

7. Megfelelő hematológiai funkció:

   • Hemoglobin 90 g/l vagy annál nagyobb
   • Az abszolút neutrofilszám (ANC) 1,5 × 109/l vagy egyenlő
   • A vérlemezkeszám legalább 100×109/l

8. Megfelelő veseműködés:

   • Kreatinin-clearance legalább 45 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján)

9. Megfelelő májműködés:

   • ALT és AST kisebb vagy egyenlő, mint 2,5× ULN. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és az AST értékének kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie a normálérték felső határának 5-szörösével
   • Összes bilirubin kevesebb vagy egyenlő, mint 1,5x ULN.
10. Hajlandóság a korábbi EGFR TKI-vel szembeni rezisztencia megszerzésekor nyert többlet tumorminta megadására
11. A fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába
12. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
13. A várható élettartam legalább 12 hét
14. A fogamzóképes korban lévő nőknek, beleértve azokat a nőket is, akiknek az elmúlt 2 évben volt utoljára menstruációjuk, a randomizálás előtt 7 napon belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni.
15. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes szisztémás citotoxikus kemoterápia előrehaladott stádiumú NSCLC esetén Azok a betegek, akik korábban adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápiában részesültek, akkor jogosultak a kezelésre, ha a kezelés utolsó adagja legalább 12 hónappal a randomizálás előtt volt.
2. Előzetes bevacizumab vagy más antiangiogén szerrel végzett kezelés
3. Előzetes immunkontroll-gátló terápia
4. Több mint két sor EGFR TKI terápia
5. Ismert kissejtes tüdőkarcinóma (SCLC) vagy magas fokú neuroendokrin karcinóma (ha a progressziós biopsziát helyben végezték).
6. Laphámszövet szövettani altípus
7. Ismert EGFR T790M pozitív genotípus szövet szerint a legutóbbi EGFR TKI progresszión vagy ctDNS-en, és nem kaptak jóváhagyott T790M-et célzó EGFR TKI-t (például harmadik generációs EGFR TKI-t, például osimertinibet).

8. Aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok agyi MRI-vel meghatározottak szerint

   - A központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegeknek a RECIST v1.1 szerint nem progresszívnek kell lenniük, és tünetileg stabilnak kell lenniük, és nincs szükségük folyamatosan kortikoszteroidokra a központi idegrendszeri betegségek kezelésére; görcsoldók stabil dózisban megengedettek

9. Radioterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a randomizálást követő 4 héten belül.
10. Rosszindulatú betegség jelenléte vagy kórtörténete, amelyet az elmúlt 3 évben diagnosztizáltak és/vagy kezelést igényeltek. Ez alól kivételt képeznek a következők: teljesen reszekált bazális sejtes és laphámsejtes bőrrák, valamint teljesen reszekált in situ bármilyen típusú karcinóma.
11. Tiszta tumor infiltráció a mellkasi nagyerekbe (képalkotáson látható)
12. ≥3 fokozatú QTc a CTCAE v5.0 szerint
13. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben. Vitiligo, kontrollált I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, stabil inzulint szedő betegek, vagy csak hormonpótlást igénylő, autoimmun eredetű residuális hypothyreosisban vagy szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben szenvedő betegek engedélyezettek.
14. Aktív vagy kontrollálatlan HIV, tuberkulózis, hepatitis B vagy C fertőzés
15. Élő, legyengített vakcinázás a randomizációt megelőző 4 héten belül.
16. Az alany, aki az immunrendszert megcélzó biológiai gyógyszert (például TNF-blokkolókat, anakinrát, rituximabot, abataceptet vagy tocilizumabot) kap a kezelés megkezdése előtt 6 héten belül.
17. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a mellkasi számítógépes tomográfia szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett

18. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás >150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás >100 Hgmm)

    - Ezen paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett.

19. Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
20. Jelentős érrendszeri betegségek (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy a közelmúltban perifériás artériás trombózis) a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
21. Vérzés a kórtörténetében (2,5 ml vagy több élénkvörös vér epizódonként) a randomizálást megelőző 1 hónapon belül
22. Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
23. Aszpirin (>325 mg/nap) vagy dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrél és klosztazollal végzett kezelés jelenlegi vagy közelmúltban (a randomizálás előtt 10 napon belül)

24. Teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek jelenlegi alkalmazása terápiás célokra, amelyek a randomizálás előtt több mint 2 hétig nem stabilak

    • A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok alkalmazása addig megengedett, amíg az INR vagy az aPTT a terápiás határokon belül van (a felvételi intézmény egészségügyi standardja szerint), és a beteg legalább 2 hete stabil dózisú véralvadásgátlót kap. a randomizálás előtt.
    • Profilaktikus antikoaguláció a vénás hozzáférési eszközök átjárhatósága érdekében megengedett, feltéve, hogy a szer aktivitása INR-t eredményez.
    • Kis molekulatömegű heparin (azaz enoxaparin 40 mg/nap) profilaktikus alkalmazása megengedett.

25. Core biopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve a vaszkuláris hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését, a bevacizumab első adagját megelőző 7 napon belül

    • Nagy műtét vagy jelentős traumás sérülés 28 nappal a bevacizumab első adagja előtt.
    • Kisebb műtéti beavatkozás 7 napon belül, vagy érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz elhelyezése 2 nappal a bevacizumab első adagja előtt.
26. Hasi vagy tracheoesophagealis sipoly vagy gasztrointesztinális perforáció anamnézisében a randomizálást megelőző 6 hónapon belül
27. A gyomor-bélrendszeri elzáródás vagy a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségességének klinikai tünetei
28. A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy a közelmúltban végzett műtéti eljárással
29. Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés

30. Proteinuria, amit a vizeletmérő pálca vagy >1,0 g fehérje mutat 24 órás vizeletgyűjtésben

    - Minden olyan betegnél, akinek a vizsgálat kezdetekor a mérőpálcás vizeletelemzés alapján 2+ fehérje van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni, és 24 órán belül 1 g fehérjét kell kimutatnia.

31. A korábbi kezelésből eredő minden megoldatlan toxicitás, amely meghaladja a CTCAE v5.0 1. fokozatát a próbakezelés megkezdésekor, kivéve az alopecia
32. Az ismert hatóanyagokkal (atezolizumab, bevacizumab és kemoterápiás gyógyszerek) vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység anamnézisében.
33. Kínai hörcsög petefészek (CHO) sejttermékekkel vagy más rekombináns humán vagy humanizált antitestekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.
34. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
35. Terhes vagy szoptató nők.
36. Szexuálisan aktív, fogamzóképes korú férfiak és nők, akik nem hajlandóak hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazni a vizsgálat alatt és a próbakezelés abbahagyását követő 6 hónapig
37. Aktív divertikulitisz anamnézisében