ABC płuc: atezolizumab, bewacizumab i chemioterapia w niedrobnokomórkowym raku płuca z mutacją EGFR (ABC-lung)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci (mężczyźni/kobiety) muszą być w wieku ≥18 lat.
2. NSCLC niepłaskonabłonkowy nieleczony wcześniej chemioterapią, stopień zaawansowania IIIB/C (niepodlegający radykalnej terapii) lub IV. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię adjuwantową lub neoadiuwantową, kwalifikują się, jeśli data ostatniej dawki leczenia przypadała co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją.
3. Znane genotypy mutacji EGFR według tkanki lub ctDNA, pacjenci z powszechnymi mutacjami (L858R lub Del19) i innymi rzadkimi mutacjami (np. S768I, G719X) kwalifikują się.
4. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba wg RECIST v1.1.

5. Postęp choroby (w trakcie lub po) lub niedopuszczalne skutki uboczne wcześniejszego leczenia co najmniej jednym TKI EGFR (okres wypłukiwania = 7 dni).

   Jeśli ostatnią linią leczenia (1. lub 2. linia) była TKI EGFR trzeciej generacji (np. ozymertynib):

   • U pacjenta musi być potwierdzona obecność mutacji EGFR, albo na podstawie świeżej biopsji guza pobranej >7 dni przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem, albo na podstawie niedawnej analizy ctDNA (informacyjny test ctDNA, test lokalny).
   • Genotyp T790M jest dozwolony

   Jeśli ostatnią linią leczenia (1. lub 2. linia) była TKI EGFR pierwszej lub drugiej generacji (np. afatynib, dakomitynib, erlotynib, gefitynib):

   - Pacjent musi być potwierdzony jako tkankowy EGFR T790M typu dzikiego (test lokalny) w ostatniej linii TKI EGFR lub w przypadku braku ponownej biopsji tkanki, brak dowodów T790M na ctDNA, ale zidentyfikowane genotypy L858R, del19, S768I lub G719X (informacyjne ctDNA test, test lokalny)

6. Leczenie terapią EGFR TKI przez co najmniej 30 dni

7. Odpowiednia funkcja hematologiczna:

   • Hemoglobina większa lub równa 90 g/L
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1,5 × 109/l
   • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 × 109/l

8. Odpowiednia czynność nerek:

   • Klirens kreatyniny większy lub równy 45 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta)

9. Odpowiednia czynność wątroby:

   • AlAT i AspAT mniejsze lub równe 2,5 × GGN. Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT muszą być mniejsze lub równe 5 x GGN
   • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5x GGN.
10. Gotowość do dostarczenia nadwyżki próbki guza uzyskanej w czasie nabytej oporności na wcześniejsze TKI EGFR
11. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji
12. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
13. Oczekiwana długość życia większa lub równa 12 tygodni
14. Kobiety w wieku rozrodczym, w tym kobiety, które miały ostatnią miesiączkę w ciągu ostatnich 2 lat, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed randomizacją.
15. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia cytotoksyczna w zaawansowanym stadium NSCLC Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię adjuwantową lub neoadiuwantową, kwalifikują się, jeśli ostatnia dawka leczenia miała miejsce co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją.
2. Wcześniejsza terapia bewacyzumabem lub innym lekiem antyangiogennym
3. Wcześniejsza terapia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego
4. Więcej niż dwie linie terapii EGFR TKI
5. Rozpoznany drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) lub rak neuroendokrynny wysokiego stopnia (jeśli miejscowo wykonano biopsję progresji).
6. Podtyp histologiczny komórek płaskonabłonkowych
7. Znany genotyp EGFR T790M w tkance w ostatniej progresji EGFR TKI lub ctDNA i nie otrzymał zatwierdzonego TKI EGFR ukierunkowanego na T790M (np. TKI EGFR trzeciej generacji, takie jak ozymertynib).

8. Aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN określone na podstawie MRI mózgu

   - Pacjenci z przerzutami do OUN muszą nie wykazywać progresji według RECIST v1.1 i stabilni objawowo, bez stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu choroby OUN; dozwolone leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce

9. Leczenie radioterapią do ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od randomizacji.
10. Obecność lub historia choroby nowotworowej, która została zdiagnozowana i/lub wymaga leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują: całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
11. Wyraźny naciek guza do dużych naczyń klatki piersiowej (widoczny w obrazowaniu)
12. QTc stopnia ≥3 według CTCAE v5.0
13. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat. Pacjenci z bielactwem, kontrolowaną cukrzycą typu I na stabilnej insulinie lub resztkową niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego
14. Aktywny lub niekontrolowany HIV, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
15. Żywe atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
16. Pacjent otrzymujący leki biologiczne działające na układ odpornościowy (na przykład blokery TNF, anakinra, rytuksymab, abatacept lub tocilizumab) w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
17. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

18. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg)

    - Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna mająca na celu osiągnięcie tych parametrów.

19. Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
20. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
21. Historia krwioplucia (większe lub równe 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją
22. Dowody na skazę krwotoczną lub koagulopatię (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
23. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed randomizacją) stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę) lub leczenie dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i klostazolem

24. Bieżące stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych, które nie było stabilne przez >2 tygodnie przed randomizacją

    • Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym instytucji rekrutującej), a pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją.
    • Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu drożność urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że działanie środka skutkuje INR
    • Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyny w dawce 40 mg/dobę).

25. Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu

    • Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy 28 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu.
    • Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni lub założenie urządzenia do dostępu naczyniowego na 2 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu.
26. Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
27. Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę
28. Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny
29. Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości

30. Białkomocz stwierdzony na podstawie testu paskowego moczu lub >1,0 g białka w 24-godzinnej zbiórce moczu

    - Wszyscy pacjenci z wyższym lub równym 2+ białka w badaniu paskowym moczu na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać mniejszy lub równy 1 g białka w ciągu 24 godzin.

31. Wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 według CTCAE v5.0 w momencie rozpoczęcia leczenia próbnego, z wyjątkiem łysienia
32. Historia nadwrażliwości na znane substancje czynne (atezolizumab, bewacyzumab i chemioterapeutyki) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
33. Historia nadwrażliwości na produkty pochodzące z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.
34. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
35. Kobiety w ciąży lub w okresie laktacji.
36. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i do 6 miesięcy po przerwaniu leczenia w badaniu
37. Historia aktywnego zapalenia uchyłków