ABC-lung: atezolizumab, bevacizumab y quimioterapia en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas mutante en EGFR (ABC-lung)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes (hombres/mujeres) deben tener ≥18 años de edad.
2. NSCLC no escamoso sin quimioterapia previa, estadio IIIB/C (no susceptible de terapia radical) o IV. Los pacientes que hayan recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa son elegibles si la fecha de la última dosis de tratamiento fue al menos 12 meses antes de la aleatorización.
3. Genotipos de mutaciones de EGFR conocidas por tejido o ctDNA, pacientes con mutaciones comunes (L858R o Del19) y otras mutaciones raras (p. S768I, G719X) son elegibles.
4. Enfermedad medible o evaluable por RECIST v1.1.

5. Progresión de la enfermedad (durante o después) o efectos secundarios inaceptables del tratamiento previo con al menos un TKI de EGFR (período de lavado = 7 días).

   Si la línea de tratamiento más reciente (primera o segunda línea) fue un TKI de EGFR de tercera generación (p. osimertinib):

   • Se debe saber que el paciente es positivo para la mutación de EGFR, ya sea en una biopsia de tumor fresco tomada > 7 días antes del inicio del tratamiento del protocolo o mediante un análisis reciente de ctDNA (prueba informativa de ctDNA, prueba local).
   • Se permite el genotipo T790M

   Si la línea de tratamiento más reciente (primera o segunda línea) fue un TKI de EGFR de primera o segunda generación (p. afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib):

   - Se debe saber que el paciente es tejido EGFR T790M de tipo salvaje (prueba local) en la línea más reciente de EGFR TKI o si no hay una nueva biopsia de tejido, no hay evidencia de T790M en ctDNA pero se identificaron los genotipos L858R, del19, S768I o G719X (informativo ctDNA prueba, prueba local)

6. Tratamiento con una terapia TKI de EGFR durante al menos 30 días

7. Función hematológica adecuada:

   • Hemoglobina mayor o igual a 90 g/L
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1,5× 109/L
   • Recuento de plaquetas mayor o igual a 100× 109/L

8. Función renal adecuada:

   • Depuración de creatinina mayor o igual a 45 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault)

9. Función hepática adecuada:

   • ALT y AST menores o iguales a 2,5× LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST deben ser menores o iguales a 5× ULN
   • Bilirrubina total menor o igual a 1,5x LSN.
10. Voluntad de proporcionar cualquier muestra de tumor sobrante obtenida en el momento de la resistencia adquirida a TKI EGFR anterior
11. Los hombres y mujeres en edad fértil deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados
12. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
13. Esperanza de vida mayor o igual a 12 semanas
14. Las mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres que tuvieron su último período menstrual en los últimos 2 años, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización.
15. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del ensayo, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia citotóxica sistémica previa para NSCLC en estadio avanzado Los pacientes que habían recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa son elegibles si la última dosis de tratamiento fue al menos 12 meses antes de la aleatorización.
2. Terapia previa con bevacizumab u otro agente antiangiogénico
3. Terapia previa con inhibidores del punto de control inmunitario
4. Más de dos líneas de terapia TKI de EGFR
5. Carcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCP) conocido o carcinoma neuroendocrino de alto grado (si se ha realizado localmente una biopsia de progresión).
6. Subtipo histológico de células escamosas
7. Genotipo EGFR T790M positivo conocido por tejido en la progresión más reciente de EGFR TKI o ctDNA y no ha recibido un EGFR TKI aprobado dirigido a T790M (por ejemplo, un EGFR TKI de tercera generación como osimertinib).

8. Metástasis del SNC activas o no tratadas según lo determinado por resonancia magnética cerebral

   - Los pacientes con metástasis del SNC deben ser no progresivos según RECIST v1.1 y sintomáticamente estables sin necesidad continua de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC; anticonvulsivos a una dosis estable permitida

9. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la aleatorización.
10. Presencia o antecedentes de una enfermedad maligna que haya sido diagnosticada y/o haya requerido tratamiento en los últimos 3 años. Las excepciones a esta exclusión incluyen lo siguiente: cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados, y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
11. Infiltración clara del tumor en los grandes vasos torácicos (observados en las imágenes)
12. QTc de grado ≥3 según CTCAE v5.0
13. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. Se permiten pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I controlada con insulina estable o hipotiroidismo autoinmune residual que solo requiere reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
14. Infección activa o no controlada por VIH, tuberculosis, hepatitis B o C
15. Vacunación viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
16. Sujeto que recibe cualquier medicamento biológico dirigido al sistema inmunitario (por ejemplo, bloqueadores de TNF, anakinra, rituximab, abatacept o tocilizumab) dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
17. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)

18. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg)

    - Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.

19. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
20. Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
21. Antecedentes de hemoptisis (mayor o igual a 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la aleatorización
22. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
23. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos a la aleatorización) de aspirina (>325 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y clostazol

24. Uso actual de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos que no ha sido estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización

    • Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución de inscripción) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas. antes de la aleatorización.
    • Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso, siempre que la actividad del agente produzca un INR.
    • Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día).

25. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab

    • Cirugía mayor o lesión traumática significativa 28 días antes de la primera dosis de bevacizumab.
    • Procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días o colocación de un dispositivo de acceso vascular 2 días antes de la primera dosis de bevacizumab.
26. Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
27. Signos clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda
28. Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
29. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada

30. Proteinuria, demostrada por tira reactiva de orina o >1,0 g de proteína en una muestra de orina de 24 horas

    - Todos los pacientes con una proteína mayor o igual a 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar una cantidad menor o igual de 1 g de proteína en 24 horas.

31. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que CTCAE v5.0 grado 1 al momento de comenzar el tratamiento de prueba con la excepción de la alopecia
32. Antecedentes de hipersensibilidad a los principios activos conocidos (atezolizumab, bevacizumab y fármacos quimioterapéuticos) o a alguno de los excipientes.
33. Antecedentes de hipersensibilidad a los productos de células de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
34. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
35. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
36. Hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo eficaz durante el ensayo y hasta 6 meses después de suspender el tratamiento del ensayo.
37. Historia de diverticulitis activa