ABC-легкие: атезолизумаб, бевацизумаб и химиотерапия при немелкоклеточной карциноме легкого с мутацией EGFR (ABC-lung)

Критерии включения:

1. Пациенты (мужчины/женщины) должны быть ≥18 лет.
2. Наивный химиотерапевтический, неплоскоклеточный НМРЛ, стадия IIIB/C (не поддается радикальной терапии) или IV. Пациенты, ранее получавшие адъювантную или неоадъювантную химиотерапию, имеют право на участие, если дата последней дозы лечения была не менее чем за 12 месяцев до рандомизации.
3. Известные генотипы мутаций EGFR по тканям или цДНК, пациенты с распространенными мутациями (L858R или Del19) и другими редкими мутациями (например, S768I, G719X) подходят.
4. Измеряемое или оцениваемое заболевание по RECIST v1.1.

5. Прогрессирование заболевания (во время или после) или неприемлемые побочные эффекты от предшествующего лечения по крайней мере одним ИТК EGFR (период вымывания = 7 дней).

   Если последней линией лечения (1-й или 2-й линией) был ИТК EGFR третьего поколения (например, осимертиниб):

   • Наличие у пациента положительной мутации EGFR должно быть подтверждено либо свежей биопсией опухоли, взятой более чем за 7 дней до начала лечения по протоколу, либо недавним анализом цДНК (информативный тест цДНК, локальный тест).
   • Допускается генотип T790M

   Если самая последняя линия лечения (1-я или 2-я линия) представляла собой ингибиторы тирозинкиназы EGFR первого или второго поколения (например, афатиниб, дакомитиниб, эрлотиниб, гефитиниб):

   - Пациент должен быть известен как тканевый EGFR T790M дикого типа (локальный тест) по самой последней линии TKI EGFR или если нет повторной биопсии ткани, нет признаков T790M на ctDNA, но идентифицированы генотипы L858R, del19, S768I или G719X (информативный ctDNA тест, локальный тест)

6. Терапия ИТК EGFR не менее 30 дней.

7. Адекватная гематологическая функция:

   • Гемоглобин больше или равен 90 г/л
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1,5 × 109/л
   • Количество тромбоцитов больше или равно 100×109/л

8. Адекватная функция почек:

   • Клиренс креатинина больше или равен 45 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).

9. Адекватная функция печени:

   • АЛТ и АСТ меньше или равны 2,5×ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ должны быть меньше или равны 5×ВГН.
   • Общий билирубин меньше или равен 1,5xВГН.
10. Готовность предоставить любой избыточный образец опухоли, полученный во время приобретенной устойчивости к предшествующему TKI EGFR
11. Мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции.
12. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
13. Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 12 неделям
14. Женщины детородного возраста, в том числе женщины, у которых последний менструальный цикл был в течение последних 2 лет, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до рандомизации.
15. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Предыдущая системная цитотоксическая химиотерапия для поздних стадий НМРЛ. Пациенты, ранее получавшие адъювантную или неоадъювантную химиотерапию, имеют право на участие, если последняя доза лечения была принята не менее чем за 12 месяцев до рандомизации.
2. Предыдущая терапия бевацизумабом или другим антиангиогенным средством
3. Предшествующая терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета
4. Более двух линий терапии ИТК EGFR
5. Известная мелкоклеточная карцинома легкого (SCLC) или нейроэндокринная карцинома высокой степени злокачественности (если локально выполнялась прогрессирующая биопсия).
6. Плоскоклеточный гистологический подтип
7. Известный положительный генотип EGFR T790M по тканям при последней прогрессии ИТК EGFR или ctDNA и не получившие одобренный ИТК EGFR, нацеленный на T790M (например, ИТК EGFR третьего поколения, такой как осимертиниб).

8. Активные или нелеченные метастазы в ЦНС по данным МРТ головного мозга

   - Пациенты с метастазами в ЦНС должны быть непрогрессирующими по RECIST v1.1 и симптоматически стабильными без постоянной потребности в кортикостероидах в качестве терапии заболевания ЦНС; разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе

9. Лечение лучевой терапией более 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после рандомизации.
10. Наличие или наличие в анамнезе злокачественного заболевания, которое было диагностировано и/или требовало лечения в течение последних 3 лет. Исключения из этого исключения включают следующее: полностью резецированный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, а также полностью резецированный рак in situ любого типа.
11. Четкая опухолевая инфильтрация в магистральные сосуды грудной клетки (видно на изображениях)
12. QTc степени ≥3 по CTCAE v5.0
13. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет. Допускаются пациенты с витилиго, контролируемым сахарным диабетом I типа на стабильном инсулине или резидуальным аутоиммунным гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, или псориазом, не требующим системного лечения.
14. Активная или неконтролируемая инфекция ВИЧ, туберкулеза, гепатита В или С
15. Живая аттенуированная вакцинация в течение 4 недель до рандомизации.
16. Субъект получает любые биологические препараты, воздействующие на иммунную систему (например, блокаторы ФНО, анакинру, ритуксимаб, абатацепт или тоцилизумаб) в течение 6 недель до начала лечения.
17. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)

18. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.)

    - Антигипертензивная терапия для достижения этих показателей допустима.

19. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
20. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до рандомизации
21. Кровохарканье в анамнезе (больше или равно 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до рандомизации
22. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
23. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до рандомизации) применение аспирина (>325 мг/сут) или лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и клостазолом

24. Текущее использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях, которое не было стабильным в течение > 2 недель до рандомизации

    • Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом принимающего учреждения) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум 2 недель. до рандомизации.
    • Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что действие препарата приводит к снижению МНО.
    • Разрешается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина 40 мг/сут).

25. Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до введения первой дозы бевацизумаба.

    • Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение за 28 дней до введения первой дозы бевацизумаба.
    • Малая хирургическая операция в течение 7 дней или установка устройства для сосудистого доступа за 2 дня до введения первой дозы бевацизумаба.
26. Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до рандомизации
27. Клинические признаки желудочно-кишечной непроходимости или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд
28. Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней хирургической операцией.
29. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости

30. Протеинурия, определяемая полоской для определения уровня мочи или> 1,0 г белка в 24-часовом сборе мочи.

    - Все пациенты с более высоким или равным 2+ белком в анализе мочи с измерительной полоской на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать меньшее или равное 1 г белка за 24 часа.

31. Любая нерешенная токсичность от предыдущей терапии выше, чем CTCAE v5.0 степени 1 на момент начала пробного лечения, за исключением алопеции.
32. История гиперчувствительности к известным активным веществам (атезолизумаб, бевацизумаб и химиотерапевтические препараты) или к любому из вспомогательных веществ.
33. Гиперчувствительность к клеточным продуктам яичника китайского хомяка (CHO) или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам в анамнезе.
34. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
35. Женщины, которые беременны или в период лактации.
36. Сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста, которые не желают использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после его прекращения.
37. История активного дивертикулита