ABC-keuhko: atetsolitsumabi, bevasitsumabi ja kemoterapia EGFR-mutantissa ei-pienisoluisessa keuhkokarsinoomassa (ABC-lung)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden (mies/nainen) tulee olla ≥18-vuotiaita.
2. Kemoterapiaa aiemmin käyttämätön, ei-squamous NSCLC, vaihe IIIB/C (ei sovi radikaalihoitoon) tai IV. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa adjuvantti- tai neoadjuvanttikemoterapiaa, ovat kelpoisia, jos viimeinen hoitoannos oli vähintään 12 kuukautta ennen satunnaistamista.
3. Tunnetut EGFR-mutaatioiden genotyypit kudoksen tai ctDNA:n perusteella, potilaat, joilla on yleisiä mutaatioita (L858R tai Del19) ja muita harvinaisia ​​mutaatioita (esim. S768I, G719X) ovat kelvollisia.
4. Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RECIST v1.1:n mukaan.

5. Sairauden eteneminen (aikana tai sen jälkeen) tai ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia aikaisemmasta hoidosta vähintään yhdellä EGFR TKI:llä (pesujakso = 7 päivää).

   Jos viimeisin hoitolinja (1. tai 2. rivi) oli kolmannen sukupolven EGFR TKI (esim. osimertinibi):

   • Potilaan on tiedettävä olevan EGFR-mutaatiopositiivinen joko tuoreesta kasvainbiopsiasta, joka on otettu > 7 päivää ennen protokollahoidon aloittamista, tai äskettäin tehdyllä ctDNA-analyysillä (informatiivinen ctDNA-testi, paikallinen testi).
   • T790M genotyyppi on sallittu

   Jos viimeisin hoitolinja (1. tai 2. rivi) oli ensimmäisen tai toisen sukupolven EGFR TKI (esim. afatinibi, dakomitinibi, erlotinibi, gefitinibi):

   - Potilaan on tiedettävä olevan kudos EGFR T790M villityyppiä (paikallinen testi) viimeisimmällä EGFR TKI -linjalla tai jos kudosten uudelleen koepalaa ei ole, ctDNA:ssa ei ole näyttöä T790M:stä, mutta tunnistetaan L858R-, del19-, S768I- tai G719X-genotyypit (informatiivinen ctDNA). testi, paikallinen testi)

6. Hoito EGFR TKI -hoidolla vähintään 30 päivää

7. Riittävä hematologinen toiminta:

   • Hemoglobiini yli 90 g/l
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 × 109/l
   • Verihiutalemäärä vähintään 100 × 109/l

8. Riittävä munuaisten toiminta:

   • Kreatiniinipuhdistuma vähintään 45 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa)

9. Riittävä maksan toiminta:

   • ALT ja AST pienempiä tai yhtä suuria kuin 2,5 × ULN. Jos potilaalla on maksametastaaseja, ALAT- ja ASAT-arvojen on oltava pienempiä tai yhtä suuria kuin 5 × ULN
   • Kokonaisbilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN.
10. Halukkuus toimittaa ylimääräinen kasvainnäyte, joka on saatu aikaisemmalle EGFR TKI:lle hankitun resistenssin aikaan
11. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisyä
12. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
13. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa
14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, mukaan lukien naiset, joilla oli viimeiset kuukautiset viimeisen 2 vuoden aikana, on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen satunnaistamista.
15. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi systeeminen sytotoksinen kemoterapia edenneen vaiheen NSCLC:ssä Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin adjuvantti- tai neoadjuvanttikemoterapiaa, ovat kelvollisia, jos viimeinen hoitoannos oli vähintään 12 kuukautta ennen satunnaistamista.
2. Aiempi hoito bevasitsumabilla tai muulla antiangiogeenisellä aineella
3. Aikaisempi immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjähoito
4. Yli kaksi riviä EGFR TKI -hoitoa
5. Tunnettu pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) tai korkea-asteinen neuroendokriininen karsinooma (jos etenemisbiopsia on tehty paikallisesti).
6. Levyepiteelisolujen histologinen alatyyppi
7. Tunnettu EGFR T790M positiivinen genotyyppi kudoksen perusteella viimeisimmän EGFR TKI:n etenemisen tai ctDNA:n perusteella, eivätkä ole saaneet hyväksyttyä T790M:ään kohdistuvaa EGFR TKI:tä (esim. kolmannen sukupolven EGFR TKI, kuten osimertinibi).

8. Aktiiviset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet aivojen MRI:llä määritettynä

   - Potilaiden, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, tulee olla RECIST v1.1:n mukaan ei-progressiivisia ja oireenmukaisesti stabiileja ilman jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona. antikonvulsantit sallitaan vakaana annoksena

9. Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa satunnaistamisesta.
10. Pahanlaatuinen sairaus, joka on diagnosoitu ja/tai vaatinut hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana, tai on aiemmin ollut. Poikkeuksia tähän poissulkemiseen ovat seuraavat: täysin resektoitu tyvisolu- ja levyepiteelisyöpä sekä kaikentyyppinen täysin resektoitu in situ -syöpä.
11. Selkeä kasvaimen infiltraatio rintakehän suuriin verisuoniin (näkyy kuvantamisessa)
12. QTc asteen ≥3 mukaan CTCAE v5.0:n mukaan
13. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Potilaat, joilla on vitiligo, hallinnassa oleva tyypin I diabetes, jotka saavat stabiilia insuliinia, tai jäännös autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, tai psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, ovat sallittuja.
14. Aktiivinen tai hallitsematon HIV, tuberkuloosi, hepatiitti B tai C -infektio
15. Elävä heikennetty rokote 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
16. Potilas, joka saa mitä tahansa immuunijärjestelmään kohdistuvia biologisia lääkkeitä (esimerkiksi TNF-salpaajia, anakinraa, rituksimabia, abataseptia tai tosilitsumabia) 6 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
17. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa. Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu

18. Riittämättömästi hallinnassa oleva hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg)

    - Verenpainetta alentava hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittua.

19. Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
20. Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
21. Anamneesi hemoptysis (suurempi tai yhtä suuri määrä 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
22. Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
23. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ennen satunnaistamista) aspiriinin käyttö (>325 mg/vrk) tai hoito dipyramidolilla, tiklopidiinilla, klopidogreelilla ja klostatsolilla

24. Nykyinen täysiannoksisten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin, jotka eivät ole olleet stabiileja yli 2 viikkoon ennen satunnaistamista

    • Täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö on sallittua niin kauan kuin INR tai aPTT on terapeuttisissa rajoissa (ilmoittautuneen laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan) ja potilas on ollut vakaalla annoksella antikoagulanttia vähintään 2 viikon ajan. ennen satunnaistamista.
    • Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimolaitteiden läpinäkyvyyden vuoksi on sallittua edellyttäen, että aineen aktiivisuus johtaa INR-arvoon
    • Pienen molekyylipainon hepariinin (eli enoksapariinin 40 mg/vrk) profylaktinen käyttö on sallittua.

25. Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä bevasitsumabiannosta

    • Suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivää ennen ensimmäistä bevasitsumabiannosta.
    • Pieni kirurginen toimenpide 7 päivän sisällä tai verisuonitukilaitteen asettaminen 2 päivää ennen ensimmäistä bevasitsumabiannosta.
26. Anamneesissa vatsan tai henkitorven fistula tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
27. Kliiniset merkit ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta tai rutiininomaisen parenteraalisen nesteytyksen, parenteraalisen ravitsemuksen tai letkuruokinnan tarpeesta
28. Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä
29. Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma

30. Proteinuria, jonka osoittaa virtsan mittatikku tai >1,0 g proteiinia 24 tunnin virtsan keräämisessä

    - Kaikille potilaille, joilla on suurempi tai yhtä suuri 2+ proteiinia mittatikulla tehdyssä virtsan analyysissä lähtötilanteessa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän on osoitettava vähintään 1 g proteiinia 24 tunnissa.

31. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE v5.0 luokka 1 koehoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä
32. Aiempi yliherkkyys tunnetuille vaikuttaville aineille (atetsolitsumabi, bevasitsumabi ja kemoterapialääkkeet) tai jollekin apuaineista.
33. Aiempi yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjan (CHO) solutuotteille tai muille ihmisen rekombinanteille tai humanisoiduille vasta-aineille.
34. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
35. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
36. Seksuaalisesti aktiiviset hedelmällisessä iässä olevat miehet ja naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja enintään 6 kuukautta koehoidon lopettamisen jälkeen
37. Aktiivinen divertikuliitti historia