ABC-Lunge: Atezolizumab, Bevacizumab und Chemotherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit EGFR-Mutation (ABC-lung)

Einschlusskriterien:

1. Patienten (männlich/weiblich) müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
2. Chemotherapie-naives, nicht-squamöses NSCLC, Stadium IIIB/C (nicht geeignet für Radikaltherapie) oder IV. Patienten, die zuvor eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben, sind geeignet, wenn das Datum der letzten Behandlungsdosis mindestens 12 Monate vor der Randomisierung lag.
3. Bekannte EGFR-Mutations-Genotypen nach Gewebe oder ctDNA, Patienten mit häufigen Mutationen (L858R oder Del19) und anderen seltenen Mutationen (z. S768I, G719X) sind geeignet.
4. Messbare oder auswertbare Krankheit nach RECIST v1.1.

5. Krankheitsprogression (während oder danach) oder nicht akzeptable Nebenwirkungen durch vorherige Behandlung mit mindestens einem EGFR-TKI (Washout-Periode = 7 Tage).

   Wenn die letzte Behandlungslinie (1. oder 2. Linie) ein EGFR-TKI der dritten Generation war (z. Osimertinib):

   • Der Patient muss bekanntermaßen EGFR-Mutations-positiv sein, entweder durch eine frische Tumorbiopsie, die >7 Tage vor Beginn der Protokollbehandlung entnommen wurde, oder durch eine aktuelle ctDNA-Analyse (informativer ctDNA-Test, lokaler Test).
   • T790M-Genotyp ist zulässig

   Wenn die letzte Behandlungslinie (1. oder 2. Linie) ein EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation war (z. Afatinib, Dacomitinib, Erlotinib, Gefitinib):

   - Der Patient muss bekanntermaßen Gewebe-EGFR-T790M-Wildtyp sein (lokaler Test) auf der neuesten Linie von EGFR-TKI oder, wenn keine Gewebe-Rebiopsie, kein Hinweis auf T790M auf ctDNA, aber identifizierte L858R-, del19-, S768I- oder G719X-Genotypen (informative ctDNA Test, lokaler Test)

6. Behandlung mit einer EGFR-TKI-Therapie für mindestens 30 Tage

7. Ausreichende hämatologische Funktion:

   • Hämoglobin größer oder gleich 90 g/l
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 × 109/L
   • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100× 109/l

8. Ausreichende Nierenfunktion:

   • Kreatinin-Clearance größer oder gleich 45 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)

9. Ausreichende Leberfunktion:

   • ALT und AST kleiner oder gleich 2,5× ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, müssen ALT und AST kleiner oder gleich 5× ULN sein
   • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5x ULN.
10. Bereitschaft, überschüssige Tumorproben zur Verfügung zu stellen, die zum Zeitpunkt der erworbenen Resistenz gegen vorherige EGFR-TKI erhalten wurden
11. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen
12. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
13. Lebenserwartung größer oder gleich 12 Wochen
14. Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen, die ihre letzte Monatsblutung in den letzten 2 Jahren hatten, müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
15. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische zytotoxische Chemotherapie bei NSCLC im fortgeschrittenen Stadium Patienten, die zuvor eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten, sind geeignet, wenn die letzte Behandlungsdosis mindestens 12 Monate vor der Randomisierung lag.
2. Vorherige Therapie mit Bevacizumab oder einem anderen antiangiogenen Mittel
3. Vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie
4. Mehr als zwei EGFR-TKI-Therapielinien
5. Bekanntes kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) oder hochgradiges neuroendokrines Karzinom (wenn lokal eine Progressionsbiopsie durchgeführt wurde).
6. Histologischer Subtyp der Plattenepithelzellen
7. Bekannter EGFR-T790M-positiver Genotyp nach Gewebe bei der jüngsten EGFR-TKI-Progression oder ctDNA und kein zugelassener EGFR-TKI gegen T790M (z. B. ein EGFR-TKI der dritten Generation wie Osimertinib).

8. Aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen, bestimmt durch MRT des Gehirns

   - Patienten mit ZNS-Metastasen müssen gemäß RECIST v1.1 nicht fortschreitend und symptomatisch stabil sein und dürfen keine Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen benötigen; Antikonvulsiva in einer stabilen Dosis erlaubt

9. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung.
10. Vorliegen oder Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert und/oder therapiebedürftig wurde. Ausnahmen von diesem Ausschluss sind: vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.
11. Eindeutige Tumorinfiltration in die thorakalen großen Gefäße (sichtbar in der Bildgebung)
12. QTc-Grad ≥ 3 gemäß CTCAE v5.0
13. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte. Patienten mit Vitiligo, kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus auf stabilem Insulin oder verbleibender autoimmunbedingter Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, sind zugelassen
14. Aktive oder unkontrollierte HIV-, Tuberkulose-, Hepatitis-B- oder -C-Infektion
15. Attenuierte Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
16. Subjekt, das innerhalb von 6 Wochen vor Behandlungsbeginn biologische Arzneimittel erhält, die auf das Immunsystem abzielen (z. B. TNF-Blocker, Anakinra, Rituximab, Abatacept oder Tocilizumab).
17. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig

18. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg)

    - Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.

19. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
20. Signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
21. Hämoptyse in der Vorgeschichte (größer oder gleich 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung
22. Nachweis einer Blutungsdiathese oder Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
23. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der Randomisierung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Clostazol

24. Aktuelle Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken, die für > 2 Wochen vor der Randomisierung nicht stabil war

    • Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Einrichtung) und der Patient seit mindestens 2 Wochen eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhält vor der Randomisierung.
    • Eine prophylaktische Antikoagulation zur Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels zu einer INR führt
    • Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt.

25. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangsinstruments, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis

    • Größere Operation oder schwere traumatische Verletzung 28 Tage vor der ersten Bevacizumab-Dosis.
    • Kleiner chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen oder Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts 2 Tage vor der ersten Bevacizumab-Dosis.
26. Anamnese einer abdominalen oder tracheoösophagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
27. Klinische Anzeichen einer gastrointestinalen Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung
28. Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
29. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch

30. Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen oder >1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung

    - Alle Patienten mit mehr oder gleich 2+ Protein bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen weniger oder gleich 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen.

31. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE v5.0 Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie
32. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen die bekannten Wirkstoffe (Atezolizumab, Bevacizumab und Chemotherapeutika) oder einen der sonstigen Bestandteile.
33. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters (CHO) oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper.
34. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
35. Frauen, die schwanger sind oder sich in der Stillzeit befinden.
36. Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
37. Vorgeschichte einer aktiven Divertikulitis